Когда органоиды встречаются с коронавирусами

Исследователи из группы Ханса Клеверса в сотрудничестве с группой Барта Хаагманса (Erasmus MC) создали биобанк органоидов для поиска генов, необходимых для распространения инфекции SARS-CoV-2. Их исследование, опубликованное в Nature Communications 17 сентября, подчеркивает полезность органоидов для фундаментальных исследований коронавирусов и выявления потенциальных мишеней для лекарств.

Органоиды — это крошечные 3D-структуры, выращенные из стволовых клеток, которые имитируют функцию органов. Ранее исследователям удалось создать органоидные модели для различных органов, включая кишечник, легкие, матку и даже ядовитую железу змеи. Органоиды доказали свою полезность для диагностики, прогнозирования ответа на терапию у пациентов и изучения развития тканей и редких типов клеток.

Факторы хозяина

Исследователи могут добавлять уровни сложности в культуры органоидов для конкретных целей. Например, они могут добавлять иммунные клетки в опухолевые органоиды для изучения эффективности терапии или вводить патогены в органоиды, чтобы смоделировать их влияние на клетки. Последний подход недавно использовался для моделирования коронавирусных инфекций в человеческих клетках. Один из ключевых вопросов о коронавирусе — и вирусах в целом — заключается в том, какие факторы он использует для проникновения в клетки человека и репликации. Эти так называемые факторы хозяина могут быть привлекательными мишенями для лекарств, влияющих на репликацию и распространение вируса.

Биобанк кишечных органоидов

Чтобы узнать больше о факторах хозяина, особенно важных для репликации и распространения коронавирусов, группы Ханса Клеверса и Барта Хаагманса разработали биобанк мутантных кишечных органоидов. Это означает, что органоиды, имитирующие биологию кишечника, содержали различные мутации в факторах хозяина, которые ранее были обнаружены как релевантные для коронавирусов. Эти мутации вызывают изменения в активности факторов хозяина.

TMPRSS2 как терапевтическая мишень

Затем исследователи инфицировали мутантные органоиды SARS-CoV-2 — вирусом, ответственным за COVID-19, — чтобы изучить влияние мутаций на репликацию и распространение вируса. Среди прочего, они идентифицировали ген TMPRSS2 как вовлеченный в этот процесс: органоиды с нефункционирующим TMPRSS2 показали сниженную репликацию и распространение вируса. Следовательно, этот ген может быть привлекательной терапевтической мишенью для этого коронавируса. Специфические ингибиторы для TMPRSS2 были недавно разработаны.

Релевантность человеческих моделей

Ранее в исследованиях использовались клеточные линии животных (в первую очередь африканской зеленой мартышки) для идентификации терапевтических мишеней для коронавируса. Эти клеточные линии просты в работе, но не полностью воспроизводят биологию человеческих клеток, которые являются мишенями SARS-CoV-2. Это иллюстрируется примером противомалярийного препарата хлорохина, который оказался эффективным против инфекции SARS-CoV-2 в этих клеточных линиях, но оказался неэффективным в клинических испытаниях на пациентах. Это указывает на то, что клеточные линии не могут достаточно точно предсказывать эффективность терапевтических средств у людей. При повторении экспериментов с хлорохином с использованием мутантных органоидов вместо ранее использованных клеточных линий исследовательские группы не наблюдали терапевтического эффекта. Другими словами, результаты в органоидах были аналогичны результатам клинических испытаний, что позволяет предположить, что по сравнению с животными клеточными линиями органоиды могут быть лучше приспособлены для прогнозирования эффективности терапевтических средств у людей.

Своим исследованием, опубликованным в Nature Communications, группы Ханса Клеверса и Барта Хаагманса подчеркивают релевантность органоидов для исследований коронавирусов. Кроме того, они идентифицируют TMPRSS2 как потенциальную терапевтическую мишень для SARS-CoV-2. Их недавно разработанный биобанк также может помочь в скрининге будущих возникающих вирусов для быстрой идентификации терапевтических мишеней.