Центральные часы организма управляют большинством метаболических ритмов

Жизнь на Земле основана на повторяющихся 24-часовых циклах окружающей среды, которые генетически закодированы в виде молекулярных часов, активных во всех органах млекопитающих. Коммуникация между этими часами контролирует циркадный гомеостаз. Временная координация метаболизма может опосредовать межтканевую коммуникацию. В новом отчёте, опубликованном в Science Advances, Пол Петрус и междисциплинарная команда исследователей в области эпигенетики, метаболизма, наук о здоровье, информатики и биомедицины из Калифорнийского университета в Ирвайне (США) и Университета Помпеу Фабра в Барселоне (Испания), охарактеризовали процесс, посредством которого часы в различных органах контролируют системные метаболические ритмы. Это направление исследований до сих пор оставалось малоизученным. Команда изучила метаболом сыворотки крови мышей с тканеспецифичной экспрессией часового гена Bmal1. Результаты экспериментов показали, что центральные часы регулируют метаболические ритмы через поведение. Результаты подчеркивают циркадную связь между тканями и значение центральных часов, управляющих сигналами.

В синхронизации с циклом Земли

Вращение Земли вокруг своей оси с 24-часовым циклом привело к эволюционной адаптации жизни в виде генетически закодированных молекулярных часов, известных как основная часовая система. Каждый орган в организме млекопитающих имеет свои часы, которые взаимодействуют для регуляции циркадного гомеостаза. Межорганная коммуникация основана на метаболических колебаниях, учитывающих потребности различных тканей. Лежащие в основе механизмы координации специфичных тканевых часов для регуляции системного метаболизма остаются темой для изучения. В этой работе Петрус и команда исследовали, как специфичные тканевые часы регулируют системный метаболизм, анализируя роль локальных часов в поддержании сильной временной метаболической согласованности между сывороткой, печенью и мышцами — процесса, занимающего до 24 часов для завершения и интеграции в регуляцию циркадного гомеостаза.

Метаболические ритмы связаны с основной часовой системой, состоящей из транскрипционно-трансляционной петли обратной связи, синхронизированной на 24 часа. Чтобы исследовать этот механизм, команда изучила временно-специфичную экспрессию Bmal1 в моделях животных с нокаутом генов, где интересующие гены были экспериментально "выключены" для понимания эффекта специфичных молекулярных механизмов на основные часы и регуляцию метаболизма.

Эксперименты

В ходе экспериментов исследователи умерщвляли мышей каждые четыре часа в течение 24-часового цикла и собирали сыворотку от всех групп. Они проанализировали сыворотку с помощью глобальной метаболомики с использованием жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (LC/MS). В то время как у дикого типа ("нормальные" мыши) были обнаружены значительные циркадные колебания циркулирующих метаболитов, у мышей с нокаутом Bmal1 ритмичность всех метаболитов, наблюдаемых у дикого типа, была утрачена, за исключением цистеин-S-сульфата. Результаты подтвердили важность экспрессии Bmal1 для колебаний циркулирующих метаболитов. Результаты исследования подтвердили, что локальные периферические часы в изоляции недостаточны для обеспечения большей части циркадного метаболического выхода в кровоток, что также подчеркивает зависимость большинства циркулирующих метаболитов от других тканевых часов или коммуникации между ними.

Мозговые часы

Метаболические ритмы обычно зависят от приёма пищи или запасов энергии в организме. Ритмичное пищевое поведение, следовательно, является определяющим фактором для системных метаболических колебаний. Поведенческие ритмы обычно регулируются центральными часами супрахиазматического ядра, в котором расположен центральный циркадный пейсмейкер, высоко экспрессирующий ген Syt10. Нокаут Bmal1 в нейронах, экспрессирующих Syt10, привёл к аритмичному поведению у мышей, помещённых в постоянную темноту. После дальнейших экспериментов команда восстановила экспрессию Bmal1 в нейронах Syt10, чтобы понять, восстанавливает ли этот процесс поведенческие ритмы, связанные с локомоторной активностью, метаболизмом и пищевым поведением, по сравнению с моделями дикого типа и нокаута. Учёные заметили частичное восстановление массы тела у мышей, включая общую активность, потребление пищи и адипозность как тенденцию к восстановлению. Циркадные ритмы, связанные с поведением и метаболизмом, также были частично восстановлены. Частичное восстановление подчеркнуло необходимость наличия часов в других типах клеток мозга для полного восстановления поведенческих ритмов. Данные также предполагают влияние центральных часов на управление большинством циркадных циркулирующих метаболических ритмов, в то время как фаза и амплитуда требуют дополнительной регуляции через другие часы.

Метаболизм и основная часовая система

Исследователи далее изучили степень, в которой центральные часы могут регулировать транскрипционные колебания в отсутствие периферических часов, с помощью РНК-секвенирования в течение более 24 часов. Некоторые механизмы, по-видимому, регулировались через системный метаболизм, независимо от основной часовой системы. Они также показали, как метаболизм глюкозы зависит от циркадной системы, в то время как системный гомеостаз глюкозы регулирует часы в нескольких органах. Результаты подчеркивают важность регуляции гомеостаза глюкозы и даже предоставляют доказательства связи сменной работы с диабетом. Команда также изучила процесс, посредством которого центральные часы регулируют системный метаболизм. Результаты показали, как циркулирующий метаболический ритм более чем у 56% мышей с нокаутом Bmal1 может быть восстановлен установлением ритма питания.

Перспективы

Таким образом, Пол Петрус и коллеги разобрали сложные механизмы циркадной межорганной коммуникации. Они показали, что центральные часы в значительной степени управляют системными ритмами, регулируя ритмы питания-голодания. Работа подчеркивает пищу как главный синхронизирующий фактор, вносящий вклад в роль супрахиазматического ядра как главного пейсмейкера. Работа представляет центральные основные часы как драйвер системных метаболических ритмов. Будущие исследования прольют свет на интерпретацию периферических часов для внедрения в клинические терапии для лечения нарушенных циркадных ритмов.