Как механические силы влияют на внутренние часы наших клеток
Живые организмы обладают внутренним биологическим циклом — циркадными (суточными) часами, позволяющим адаптироваться к изменениям окружающей среды, вызванным вращением Земли. Эти часы регулируют жизненно важные процессы: сон, метаболизм, колебания гормонов, температуру тела и кровяное давление. В 2017 году Нобелевская премия по медицине была присуждена за прорывные открытия в понимании механизмов этой системы.
Правильная работа циркадных часов критически важна для адаптации физиологии к смене дня и ночи. Пример рассогласования часов с внешней средой — джетлаг, возникающий при быстрой смене часовых поясов.
Исследователи под руководством Ксавьера Трепата, профессора ICREA и руководителя группы интегративной динамики клеток и тканей в IBEC, описали механизм, с помощью которого внешние физические силы нарушают циркадные часы в клетках. Работа, выполненная совместно с Университетом Помпеу Фабра в Барселоне, опубликована в Journal of Cell Biology.
Белок YAP — ключевое звено в нарушении работы внутренних часов под действием физических сил
У млекопитающих центральные часы находятся в мозге и регулируются светом. Однако каждая клетка имеет свои собственные внутренние часы, которые ощущают и подстраиваются под микроокружение.
«Недавние исследования показали, что механические силы могут нарушать циркадные часы. Теперь мы представляем молекулярный механизм, с помощью которого это происходит», — говорит Хуан Ф. Абенса, соавтор исследования и сотрудник IBEC.
В экспериментах in vitro на фибробластах мыши (клетках соединительной ткани) учёные обнаружили, что нарушение циркадных часов связано с белком YAP (Yes-Associated Protein). Этот белок также управляет пролиферацией клеток и играет роль в развитии метастазов при различных типах рака.
Белок YAP служит точкой сходимости внешних механических сигналов, позволяя клеткам чувствовать жёсткость своего окружения. В неактивной форме он находится в цитоплазме, но активируется в ответ на механические стимулы. После активации он перемещается в ядро, где влияет на определённые «гены-мишени», запуская ответ на первоначальный стимул.
Используя конфокальную микроскопию, микрофабрикацию и специальный компьютерный анализ, исследователи изучили работу часов на клеточном уровне. Применяя контролируемые механические, биохимические и генетические воздействия на клетки, они обнаружили, что одной из «генов-мишеней» YAP является Rev-erbα — ключевой ген, участвующий в регуляции циркадных часов.
«Когда физическая сила воздействует на клетку, белок YAP перемещается из цитоплазмы в ядро, нарушая циркадные колебания, воздействуя на ген Rev-erbα», — объясняет Леоне Россетти, соавтор исследования и сотрудник IBEC.
Открытие того, что YAP изменяет клеточный ритм, добавляет новое измерение в регуляцию циркадных часов. Это помогает объяснить дисфункцию часов в раковых клетках и в процессе старения.