Динамическая структура опиоидного рецептора может улучшить обезболивание

Эффективное обезболивание без изнурительных побочных эффектов традиционных опиоидов стало ближе благодаря исследованию команды RIKEN, изучившей структуру и динамику опиоидного рецептора в комплексе с лекарством.

В 2022 году почти 15 000 человек в США, по оценкам, умерли от рецептурных опиоидов. Это суровое напоминание, что, хотя опиоиды и являются эффективными обезболивающими, они также могут вызывать серьёзные побочные эффекты.

Большинство опиоидных анальгетиков действуют, воздействуя на μ-опиоидный рецептор (MOR), расположенный на нервных клетках в мозге, спинном мозге и других частях тела. Но помимо обезболивания, этот механизм действия также вызывает побочные эффекты.

Команда под руководством Ичио Шимады из Центра динамических исследований биосистем RIKEN (BDR) определила трёхмерную структуру MOR в комплексе с препаратом, который усиливает функциональность рецептора, не активируя его напрямую. Результаты опубликованы в журнале Nature Communications.

Их анализ показал, как такой "аллостерический модулятор" рецептора способствует критическому взаимодействию между двумя частями белка MOR. Однако статичный снимок, предоставленный этим методом, рассказывает лишь часть истории.

Спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) показала, что эти две части рецептора находятся в постоянном движении: они сближаются, чтобы стабилизировать MOR в активном состоянии, а затем расходятся, чтобы сохранить гибкость.

Когда аллостерический модулятор присоединён, рецептор смещается в сторону более активной конфигурации. Это заставляет его эффективнее реагировать на собственные опиоидные пептиды организма.

"Препарат смещает равновесие форм рецептора, а не меняет саму структуру", — отмечает Шимада. "Это подчёркивает важность понимания функции и активности белка в свете динамического структурного равновесия с использованием ЯМР", — говорит он.

Результаты имеют важное значение для разработки новых обезболивающих, нацеленных на MOR. Создавая аллостерические модуляторы, разработчики лекарств смогут помочь людям, страдающим от боли, с меньшим количеством побочных эффектов.

"Используя аллостерические модуляторы, которые смещают структурное равновесие, можно создать анальгетики с более сильным эффектом и меньшими побочными эффектами, чем традиционные", — говорит Шунсукэ Имаи, также из BDR.

Более того, эта демонстрация может стать моделью для инновационного открытия лекарств в более широком смысле. Аминокислоты, взаимодействующие в этих сайтах, высококонсервативны среди нескольких сигнальных белков в организме.

Это означает, что соединения, функционирующие аналогично охарактеризованному командой RIKEN препарату, нацеленному на MOR, могут также служить косвенными активаторами и этих других белков. "Это даёт общее руководство для рациональной разработки аллостерических модуляторов", — говорит Имаи.