Ученые приблизились к созданию более безопасных обезболивающих

Американские и китайские ученые использовали технологию криоэлектронной микроскопии (cryoEM), чтобы определить детальные структуры всего семейства опиоидных рецепторов, связанных с их естественными пептидами. Последующие биохимические исследования, основанные на этих структурах, позволили лучше понять механизмы избирательности и передачи сигнала пептид-рецептор.

Эта работа, опубликованная в журнале Cell, создает всеобъемлющую структурную основу, которая должна помочь разработчикам лекарств рационально создавать более безопасные препараты для снятия сильной боли.

Исследование возглавляла лаборатория Эрика Сюя в Ключевой лаборатории исследований рецепторов Китайской академии наук (CAS) в сотрудничестве с лабораторией Брайана Л. Рота в Университете Северной Каролины (UNC), где аспирант Джефф ДиБерто проводил фармакологические эксперименты по изучению механизмов передачи сигнала рецепторами.

Проблема современных опиоидов

Опиоидные препараты снимают боль, имитируя естественную функцию обезболивания в нашей нервной системе. Это самые сильные доступные обезболивающие. К сожалению, они имеют серьезные побочные эффекты: онемение, зависимость и угнетение дыхания, ведущее к смерти от передозировки.

Одним из перспективных подходов является создание пептидных или вдохновленных пептидами малых молекул. Естественные (эндогенные) пептиды связываются с опиоидными рецепторами на поверхности клеток, вызывая анальгетический эффект, без "отключения" нервов или изменения сознания.

Молекулярный прорыв

"Проблема в области заключалась в отсутствии молекулярного понимания взаимодействия между опиоидными пептидами и их рецепторами", — сказал соавтор работы Брайан Рот. Это понимание необходимо для рационального дизайна мощных и безопасных препаратов.

Используя cryoEM и комплекс биомеханических экспериментов на клетках, лаборатории Сюя и Рота систематически определили детальные структуры эндогенных пептидов, связанных со всеми четырьмя опиоидными рецепторами. Структуры показали, как специфические пептиды избирательно распознают и активируют рецепторы.

Структуры рецепторов в активном состоянии (связанных с агонистом и G-белком) показывают, как они выглядят при передаче сигнала в клетках. Лаборатория Рота использовала эти структуры для создания мутантных рецепторов и тестирования их в биохимических анализах, чтобы определить, как они изменяют передачу сигнала.

Значение для будущих лекарств

"Это сотрудничество выявило общие механизмы активации и распознавания для всех четырех опиоидных рецепторов, а также различия в распознавании пептидов, которые можно использовать для создания селективных препаратов", — сказал первый автор Джефф ДиБерто.

Ранее активные структуры существовали только для мю-опиоидного рецептора — основной мишени таких препаратов, как фентанил и морфин. В новой работе показаны структуры всех рецепторов, связанных с агонистом и G-белком, благодаря технологии cryoEM.

Препараты, такие как оксикодон и морфин, вызывают различные эффекты в клетках, включая обезболивание, но также влияют на пищеварительную и дыхательную системы и приводят к зависимости. Фентанил вызывает особенно тяжелые побочные эффекты, включая остановку дыхания.

Цель исследований Сюя и Рота — найти механистические причины силы обезболивания, не затрагивающие клеточные механизмы, ведущие к тяжелым побочным эффектам.

"Мы пытаемся создать более совершенный опиоид, — говорит Рот. — Мы никогда не добьемся этого без таких фундаментальных молекулярных открытий, которые позволяют увидеть, почему боль снимается и почему возникают побочные эффекты".