Исследование может открыть путь к обезболивающим с меньшими побочными эффектами
Эксперимент в Национальной ускорительной лаборатории SLAC Министерства энергетики США позволил создать наиболее полную атомарную карту соединения, альтернативного морфину, связанного с клеточным рецептором, регулирующим болевую реакцию и толерантность организма.
"Эта работа заложит прочную основу для разработки нового поколения обезболивающих с пониженным риском зависимости", — заявил Вадим Черезов, профессор химии Университета Южной Калифорнии, руководивший исследованием на рентгеновском лазере LCLS в SLAC.
Результаты опубликованы в выпуске Nature Structural & Molecular Biology от 16 февраля.
Как работает обезболивание
Морфин — это опиоид, который работает, связываясь с опиоидными рецепторами в клеточных мембранах, запуская сигналы, действующие на нервную систему для снятия боли.
В эксперименте на LCLS ученые изучили перспективное альтернативное опиоидное соединение, полученное из пептида — цепи аминокислот, естественно производимой организмом. Соединение предназначено для мощного обезболивания при одновременном подавлении лекарственной толерантности (когда для достижения того же эффекта требуется увеличивать дозу).
Результаты дают самое четкое на сегодня представление о сложном связывании опиоидного соединения с рецептором. Это поможет в разработке обезболивающих, которые обеспечивают более контролируемый ответ организма при ограничении нежелательных реакций.
Сложность изучения GPCR
Опиоидные рецепторы относятся к классу клеточных рецепторов, известных как рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR). На GPCR нацелены около 40% рецептурных препаратов из-за их ключевой роли в сигнализации и ответе клеток.
GPCR печально известны сложностью изучения, поскольку они хрупкие и находятся в жировой среде клеточных мембран. Кроме того, их трудно кристаллизовать. Невероятно яркие импульсы рентгеновского излучения LCLS позволяют изучать очень мелкие кристаллы в естественных температурах и условиях.
Образцы опиоида, связанного с рецептором, ранее изучались в замороженном состоянии на другом источнике рентгеновского излучения — синхротроне. Структурные детали, выявленные на LCLS, отличались от этих ранних результатов, что, по мнению исследователей, может быть связано с более естественными условиями образцов в LCLS.
Исследование мельчайших кристаллов
В эксперименте LCLS (февраль 2014 г.) исследователи приготовили крошечные кристаллы (миллионные доли метра в поперечнике), содержащие множество копий опиоида, связанного с рецептором, в геле, подобном зубной пасте, который имитирует естественную среду рецептора. Затем они пропустили тонкую струйку геля через сверхъяркие импульсы LCLS. Каждое попадание рентгеновского луча в кристалл создавало картины рассеяния, позволившие полностью отобразить структуру.
Результат LCLS — один из немногих примеров картирования взаимодействия пептида с GPCR с высоким разрешением. Эти типы взаимодействий плохо изучены, поскольку они сложнее, чем взаимодействия GPCR с более мелкими молекулами. Но понимание этого более полного механизма связывания может помочь в разработке улучшенных лекарств.
Черезов отметил, что его исследовательская группа планирует продолжить изучение GPCR на LCLS, и добавил: "Эта последняя работа будет актуальна и для других GPCR. Каждая новая структура имеет значение".