Роль окислительного фолдинга белков в старении стволовых клеток
Хотя митохондрии давно считаются основным источником активных форм кислорода (АФК), роль АФК, генерируемых эндоплазматическим ретикулумом (ЭПР), изучена меньше. Предполагается, что окислительный фолдинг белков вносит около 25% клеточных АФК во время синтеза белка, поэтому ЭПР-производные АФК нельзя игнорировать. Однако их роль в регуляции старения стволовых клеток оставалась неизвестной.
Группы профессоров Ван Лэя и Ван Чжичэня из Института биофизики КАН и профессора Лю Гуанхуэя из Института зоологии КАН совместно опубликовали исследование 3 августа в EMBO reports под названием "Снижение окислительного фолдинга белков облегчает старение, минимизируя высвобождение H2O2 из ЭПР в ядро".
Впервые была установлена связь между окислительным фолдингом белков и старением стволовых клеток. Было обнаружено, что H2O2, генерируемый в ЭПР при окислительном фолдинге, может высвобождаться в ядро, что индуцирует экспрессию SERPINE1 — ключевого фактора, способствующего клеточному старению.
Исследователи обнаружили, что белокдисульфидизомераза (PDI), ключевая оксидоредуктаза, катализирующая окислительный фолдинг, накапливается в старых человеческих клетках и печени мышей, а истощение PDI ослабляет клеточное старение. С помощью ультрачувствительного генетически закодированного флуоресцентного зонда было показано, что дефицит PDI замедляет скорость окислительного фолдинга и снижает уровень его побочного продукта H2O2 как в ЭПР, так и в ядре.
Омиксный анализ показал, что дефицит PDI вызывает подавление SERPINE1 — связанной со старением молекулы, регулируемой H2O2, тем самым ослабляя старение стволовых клеток.
Также было показано, что нокдаун PDI в различных моделях человеческих клеток может задерживать старение, что указывает на PDI как на потенциальную молекулярную мишень для смягчения старения.
В то время как предыдущие исследования показали, что снижение транскрипции и синтеза белка облегчает старение, данная работа предлагает новые идеи и мишени для понимания старения с точки зрения фолдинга белков. Это подразумевает, что для достижения устойчивого развития организма (омоложения) клеткам также следует повышать энергоэффективность и снижать "выбросы" (уменьшая окислительный фолдинг белков).