Увеличение энтропии хроматина — движущая сила клеточного старения

В центре каждой клетки высокоорганизованный хроматин кодирует программу жизни одним набором генов. Это возможно, потому что разные гены активируются на разных этапах жизни, оставаясь неактивными в остальное время. Некоторые гены, активные на предыдущих стадиях, погребены глубоко на периферии ядра, а некоторым удаётся избежать репрессии.

Новое исследование показывает, что эта система становится хаотичной во время старения. Хаос исходит от ядерной периферии, что приводит к масштабной реорганизации хроматина и эпигенетической дисрегуляции, которые в итоге вызывают клеточное старение.

В исследовании, опубликованном в Developmental Cell, учёные из Института зоологии и Пекинского института геномики Китайской академии наук расшифровали масштабное изменение эпигеномного ландшафта при старении. Они обнаружили, что аномальная экспрессия генов, связанных с плацентой, — ключевой драйвер и молекулярный биомаркер клеточного старения.

Старение связано с истощением стволовых клеток, признаками которого является широкий спектр эпигенетических нарушений. На клеточном уровне старые стволовые клетки человека часто имеют деформированные ядра.

Используя изогенные молодые и стареющие прогероидные мезенхимальные клетки-предшественники человека (hMPCs) как модель клеточного старения, исследователи создали масштабный высокоразрешающий ресурс эпигеномного ландшафта. Анализ реорганизации и взаимодействия внутри и между иерархическими уровнями эпигеномной организации в процессе старения hMPCs выявил крупномасштабные изменения, вызванные:

• Глобальным ослаблением структурных ограничений в ядерной ламине.
• Потерей эпигенетических маркеров.

Эпигеном стареющих клеток продемонстрировал:

• Повышенную эпигенетическую «энтропию».
• Нарушенную компартментализацию.

Исследователи не только уточнили связь между 3D-реорганизацией генома и транскрипционной дисрегуляцией, но и выявили специфические топологические преобразования. Они приводят к эктопической экспрессии генов, ограниченных в развитии, например, кластера генов белков беременности (PSG).

Было подтверждено, что отделение кластера PSG от ядерной ламины и его последующая реактивация могут запускать клеточное старение в старых hMPCs. Более того, было получено доказательство, что PSG служат:

• Новыми биомаркерами старения организма человека.
• Потенциальными драйверами множества типов клеточного и тканевого старения.

Итог: Учёные определили повышение эпигенетической энтропии и активацию генов, ограниченных в развитии, как новые признаки и движущие силы клеточного старения человека. Эти открытия дают новое понимание эпигеномной основы регуляции старения и будут направлять разработку клинических вмешательств для замедления старения и облегчения связанных с ним расстройств.