Утраченный элемент регуляции генов найден благодаря одноклеточному организму
Ученые из Johns Hopkins Medicine после десятилетнего поиска обнаружили новую роль для пары ферментов, регулирующих функцию генома. Их отсутствие или мутации связаны с такими заболеваниями, как опухоли мозга, онкогематологические заболевания и синдром Клифстры — редкое генетическое нейрокогнитивное расстройство.
Результаты, опубликованные 21 ноября в Epigenetics & Chromatin, могут помочь понять болезни, вызванные нарушением работы этих ферментов, и разработать новые методы лечения.
Поиск начался более десяти лет назад, когда Шон Таверна изучал факторы, влияющие на активность ДНК у Tetrahymena thermophila — одноклеточного пресноводного организма. В исследовании 2014 года (eLife) команда обнаружила ранее неизвестный сигнал, который организм использует для «метки» выключенных генов.
Метка находится на гистоновых белках, которые, как катушки, плотно наматывают ДНК, часто выключая гены и защищая ДНК от повреждений. Если Tetrahymena не может добавлять метки — процесс метилирования, добавляющий химические метки к участку гистонов H3K23 — ДНК повреждается, и клетки плохо растут.
В последующем исследовании (Nature Communications, 2016) Таверна обнаружил, что участок H3K23 консервативен у Tetrahymena и млекопитающих, включая человека. Однако ферменты, контролирующие добавление химических меток к H3K23, различаются у этих видов.
Без идентификации этих ферментативных «писателей» метилирования для H3K23 исследователям было трудно изучить роль H3K23 в биологии человека и болезнях.
Поэтому Таверна, недавний выпускник аспирантуры Дэвид Винсон и Шринивасан Егнасубраманян возглавили новый поиск ферментов млекопитающих, добавляющих химические метки к H3K23.
После скрининга многих ферментов, осуществляющих метилирование, Винсон обнаружил лишь одну пару ферментов, EHMT1/GLP и EHMT2/G9a, которая наносила химические метки на гистоновый участок H3K23.
Когда исследователи использовали лекарственные ингибиторы и генетические мутации против этой пары ферментов в выращенных в лаборатории человеческих нейронах, способность ферментов добавлять метки метилирования к H3K23 значительно снизилась.
Теперь, когда известно, что EHMT1/GLP и EHMT2/G9a метилируют H3K23, ученые планируют выяснить точный механизм их работы и разработать препараты, нацеленные на эту активность.