Эпигенетическая загадка решена: получена первая структура фермента, удаляющего метилирование

Ученые впервые определили детальную молекулярную структуру фермента из семейства Tet.

Это открытие важно для эпигенетики, поскольку ферменты Tet химически модифицируют ДНК, превращая "метки", которые говорят клеточным механизмам "этот ген выключен", в другие знаки, означающие "готово к изменению".

Роль ферментов Tet стала известна лишь в последние пять лет: они необходимы для поддержания плюрипотентного состояния стволовых клеток, участвуют в раннем эмбриональном и мозговом развитии, а также в развитии рака.

Результаты, которые могут помочь понять, как регулируются ферменты Tet, и найти лекарства, воздействующие на них, будут опубликованы в журнале Nature.

Исследователи под руководством Сяодуна Чена, PhD, методом рентгеновской кристаллографии определили структуру представителя семейства Tet из Naegleria gruberi. Структура показывает, как фермент взаимодействует с целевой ДНК, изгибая двойную спираль и "выворачивая" основание, которое нужно модифицировать.

"Этот механизм 'выворачивания' основания также используется другими ферментами, модифицирующими и репарирующими ДНК, но из структуры видно, что ферменты семейства Tet взаимодействуют с ДНК особым образом", — говорит Чен.

Используя кислород, ферменты Tet превращают 5-метилцитозин (5-mC) в 5-гидроксиметилцитозин (5-hmC) и другие окисленные формы метилцитозина. И 5-mC, и 5-hmC являются эпигенетическими модификациями ДНК, которые меняют регуляцию ДНК, не затрагивая саму генетическую последовательность.

5-mC обычно обнаруживается на выключенных генах или в повторяющихся участках генома. Он помогает "заглушить" гены, которые не должны быть активны (в зависимости от типа клетки), а изменения в распределении 5-mC лежат в основе превращения здоровой клетки в раковую.

В отличие от 5-mC, 5-hmC, по-видимому, обогащает активные гены, особенно в клетках мозга. Образование 5-hmC ферментом Tet, вероятно, является способом для клетки стереть или хотя бы изменить сигнал "выключено", который дает 5-mC.

Изменения в ферментах Tet обнаружены при некоторых формах лейкемии, поэтому информация об их молекулярной структуре может помочь в разработке лекарств, блокирующих их активность.

N. gruberi — одноклеточный организм, обитающий в почве и пресной воде, который может принимать форму амебы или жгутиконосца. Команда выбрала для изучения фермент из Naegleria, потому что он был меньше и проще, а значит, его было легче кристаллизовать, чем млекопитающие формы фермента, при этом сохраняя сходство с ними в белковой последовательности.

Млекопитающие ферменты Tet, по-видимому, имеют дополнительный регуляторный домен, которого нет у форм из Naegleria. Понимание того, как работает этот домен, станет новой задачей, открывшейся благодаря получению структуры из Naegleria.