Новые данные о потенциальном супрессоре опухолей в развитии мозга
Ген Cdkn1c долгое время считался классическим ингибитором роста: мыши с удаленным геном крупнее и имеют больший мозг. Это привело к тому, что Cdkn1c изучался как ген-супрессор опухолей. Новое исследование группы профессора Симона Хиппенмейера из Института науки и технологий Австрии (IST Austria) выявило новую, противоположную роль Cdkn1c. Когда ген удаляли только в определенных клетках мозга, эти клетки погибали, что указывает на новую, стимулирующую рост роль Cdkn1c. Исследование опубликовано в журнале Nature Communications.
Противоречивые эффекты удаления гена
Удалив Cdkn1c в коре головного мозга мышей, исследователи обнаружили неожиданный результат: вопреки ожиданиям, кора оказалась меньше, а не больше, чем у животных с нормальным количеством Cdkn1c. Чтобы разобраться в этом парадоксе, ученые сравнили эффект потери гена во всем организме с потерей гена только в одной ткани или даже в отдельных клетках развивающегося мозга.
Изучение на уровне отдельных клеток с помощью MADM
Используя генетическую технику мозаичного анализа с двойными маркерами (MADM), исследователи смогли "выключить" интересующий ген в отдельных клетках и одновременно визуализировать эффект под микроскопом. Удаление Cdkn1c в клетках всей коры привело к её уменьшению. "Когда мы удаляем ген, клетки погибают. Мы наблюдаем массовую гибель путем апоптоза", — объясняет Хиппенмейер.
В коре с удаленным Cdkn1c ученые модифицировали отдельные клетки с помощью MADM, чтобы проследить их судьбу. Они обнаружили, что если клетка имеет две интактные копии Cdkn1c, она защищена от гибели. Если же у клетки только одна интактная копия, клетка погибает. Интригующе, что не имеет значения, активна ли ДНК (инструкция для производства белков) или нет. Сам факт наличия двух копий интактной ДНК достаточен для защиты клетки от смерти.
Значение для изучения мальформаций мозга и опухолей
Исследование подчеркивает важность изучения как системных эффектов потери гена (во всем организме), так и эффектов в отдельных клетках. "Наш метод раскрывает новую функцию Cdkn1c, поскольку удаление гена в отдельной клетке имеет принципиально иной эффект, чем удаление во всем животном. Системные эффекты могут маскировать эффект, наблюдаемый в отдельных клетках. Это важно изучать и в контексте человеческих состояний, ведущих к мальформациям мозга, таких как микроцефалия", — отмечает Хиппенмейер.
Поскольку роль Cdkn1c в развитии опухолей изучалась широко, новое исследование, вероятно, имеет важные последствия и для этой области. "К Cdkn1c был интерес как к супрессору опухолей. Как и отдельные клетки и ткани, которые мы изучали, опухоли также можно рассматривать как несистемные. Таким образом, наши выводы меняют представление о Cdkn1c, в том числе и в контексте опухолей", — говорит Флориан Паулер.
В будущем группа Хиппенмейера продолжит исследовать механизмы и функции Cdkn1c. "Когда этот фрагмент ДНК отсутствует, в клетке меняется что-то фундаментальное и запускается гибель. Конечно, мы теперь хотим понять, почему и как это происходит", — заявляет Хиппенмейер.