Открыт ключевой механизм, контролирующий развитие человеческого сердца
Исследователи из Кёльнского университета в статье для Science Advances описали ключевой механизм, контролирующий процесс принятия решений, который позволяет эмбриональным стволовым клеткам человека формировать сердце. Это открытие позволяет лучше понять, как формируется человеческое сердце в эмбрионе и что может пойти не так в процессе кардиогенеза, вызывая сердечные заболевания или, в худшем случае, прекращение развития эмбриона.
Команда под руководством младшего профессора доктора Лео Куриана из Центра молекулярной медицины Кёльна (CMMC) и кластера передовых исследований CECAD обнаружила, что у человека на ранней стадии эмбрионального развития специализированная схема трансляции mRNA предопределяет компетенцию для формирования сердца.
Хорошо известно, что развитие сердца имеет приоритет на ранних стадиях эмбриогенеза, но регуляторная программа, контролирующая этот приоритет, до сих пор оставалась неясной. Команда Куриана исследовала, как на молекулярном уровне регулируется приоритизация развития сердца. Они обнаружили, что белок RBPMS (RNA-binding protein with multiple splicing) отвечает за решение «создать сердце», программируя трансляцию mRNA для утверждения будущего выбора кардиальной судьбы клеток.
Исследование опубликовано в Science Advances под заголовком «mRNA translational specialization by RBPMS presets the competence for cardiac commitment».
Один из 100 детей рождается с пороком сердца
Лучшее понимание развития человеческого сердца необходимо не только для определения фундаментальных принципов самоорганизации органа, но и для выявления молекулярных мишеней для будущих терапевтических вмешательств при врождённых и приобретённых сердечных заболеваниях.
Поскольку сердце — первый функциональный орган, формирующийся в развивающемся эмбрионе, любые аномалии в ранних решениях о клеточной судьбе, необходимых для его развития, ведут к катастрофическим последствиям: часто к прерыванию беременности или пожизненным страданиям из-за врождённых пороков сердца.
У человека примерно 30% эмбрионов прекращают развитие до имплантации в матку, и около 25% не проходят переход от гаструляции (ранняя фаза дифференцировки клеточных линий) к органогенезу (фаза формирования и созревания всех тканей и органов). Частой причиной прекращения развития эмбриона являются нарушения кардиоваскулярных решений о клеточной судьбе и морфогенеза. Например, 1 из 100 детей рождается с врождённым пороком сердца, и для большинства таких случаев причины неизвестны.
Рибосомы как регуляторный центр для контроля клеточных решений
Чтобы обнаружить регуляторную программу развития сердца, лаборатория Куриана использовала модели на основе эмбриональных стволовых клеток (hESCs), которые воспроизводят решения о кардиальной судьбе человека in vitro в химически определённых условиях.
Команда обнаружила, что компетенция для будущей кардиальной судьбы предустановлена в hESCs специализированной схемой трансляции mRNA, контролируемой RNA-связывающим белком RBPMS. RBPMS рекрутируется к активным рибосомам — молекулярным машинам, производящим белки из mRNA. Там RBPMS контролирует производство важнейших факторов, необходимых для программы, запускающей развитие стволовых клеток в клетки сердца.
Механистически RBPMS выполняет две функции:
- Взаимодействует с компонентами для промоции трансляции mRNA в белки.
- Селективно регулирует производство компонентов мезодермальной сигнализации в hESCs, связываясь со специфическим сайтом на mRNA. Мезодерма — средний зародышевый листок, из которого на ранних этапах развивается сердце.
Исследование показывает, что RBPMS-опосредованная селективная трансляция mRNA утверждает клеточное количество «инфраструктуры морфогенной сигнализации», необходимой для утверждения кардиальной мезодермы в hESCs. Таким образом, RBPMS устанавливает будущую кардиальную компетенцию hESCs, программируя селективную трансляцию mRNA.
«Мы представляем модель, согласно которой состояние плюрипотентности подготовлено к дифференцировке в будущие клеточные линии через специализированную трансляцию регуляторов эмбриональной клеточной судьбы. Наша работа показывает, что RBPMS селективно программирует трансляцию, контролируя белки и регуляторные mRNAs, которые сами кодируют важные регуляторы развития», — объяснила первый автор исследования доктор Дениз Барч.
На основе этих данных команда предлагает концепцию «трансляционной специализации» — регуляторного механизма, который подготавливает рибосомы для контроля трансляции во времени и/или пространстве для набора mRNAs, необходимых для будущих событий. Это позволяет эффективно разделить труд между примерно 10 миллионами рибосом в каждой клетке, которые синтезируют около 2 миллионов белков в минуту.
Это исследование раскрывает центральную роль трансляционной специализации в формировании клеточной идентичности во время раннего развития линий и предполагает, что рибосомы действуют как объединяющий центр для принятия клеточных решений, а не просто как белковая фабрика.