Эпигенетический контроль кардиогенеза: некодирующая РНК необходима для нормального эмбрионального развития сердца

Учёные из Института молекулярной генетики Общества Макса Планка (Берлин) совместно с коллегами из MIT и Broad Institute (Бостон) доказали, что в формировании тканей и органов из плюрипотентных стволовых клеток участвуют не только транскрипционные факторы, но и некодирующие молекулы РНК.

Исследователи «выключили» (нокаутировали) ген, кодирующий длинную некодирующую РНК (lncRNA), что привело к нарушению развития сердца и вентральной брюшной стенки у эмбрионов мышей, оказавшемуся летальным. Оказалось, что эта lncRNA участвует в контроле транскрипционных факторов, которые сами регулируют ткане- и органогенез, выступая в роли модулирующего фактора.

Длинные некодирующие РНК (lncRNA) — это молекулы длиной более 300 нуклеотидов, не несущие информации для синтеза белка. Известно, что они взаимодействуют с гистон-модифицирующими белковыми комплексами, которые контролируют состояние активации генов, влияя, например, на перенос метильных групп на гистоны — белки упаковки ДНК.

Учёные под руководством Бернхарда Херрмана впервые доказали, что lncRNAs могут быть незаменимы для эмбрионального развития, что ранее было известно в основном для транскрипционных факторов. Они обнаружили lncRNA под названием Fendrr, которая специфически образуется в клетках-предшественниках сердца и вентральной брюшной стенки.

Нокаут Fendrr у мыши привёл к порокам развития сердца и брюшной стенки, но эти пороки проявились спустя несколько дней после того, как Fendrr уже был «выключен» в клетках-предшественниках. Для сравнения, при инактивации транскрипционных факторов пороки развития появляются в клетках, где ген в норме активен.

Эта задержка объясняется специфическим эффектом нового класса регуляторов: они влияют на эпигенетический контроль генов-мишеней, включая важные транскрипционные факторы, путём связывания с гистон-модифицирующими комплексами. Таким образом, они влияют на судьбу потомков клеток, в которых сами были активны лишь кратковременно.

Учёные надеются найти другие lncRNAs, контролирующие кардиогенез и иные процессы эмбрионального развития у млекопитающих, и выяснить механизмы их работы. Fendrr, вероятно, лишь одна из многих lncRNAs, участвующих в эпигенетическом контроле регуляторов ткане- и органогенеза.