Молекулярный переключатель, способствующий созреванию клеток сердца, обнаружен
Обнаружен молекулярный переключатель, который, по-видимому, необходим для превращения эмбриональных клеток сердца в более зрелые, похожие на взрослые.
Открытие поможет ученым лучше понять, как созревает человеческое сердце. Особый интерес для исследователей стволовых клеток и регенеративной медицины представляет то, что эта находка может привести к созданию лабораторных методов получения клеток сердца, функционирующих более похоже на клетки взрослого сердца. Молекулярный переключатель описан в статье, опубликованной 11 мая в раннем онлайн-выпуске Proceedings of the National Academy of Sciences.
"Хотя мы теперь можем заставить эмбриональные стволовые клетки становиться клетками сердца, добиться их созревания до взрослого состояния остается серьезной проблемой. Мы считаем, что нашли главный переключатель, который запускает процесс созревания", — сказала Ханнеле Руохола-Бейкер, профессор биохимии Вашингтонского университета и старший автор статьи.
В месяцы до и после рождения клетки сердца младенца претерпевают драматические изменения: они увеличиваются в размерах, развивают сложные структуры для сокращения и переключаются с метаболизма, зависящего в основном от глюкозы, на метаболизм, получающий большую часть энергии из жиров. В результате сердце новорожденного становится больше, сильнее и гораздо энергоэффективнее. О том, как происходит это созревание, известно относительно мало.
В новом исследовании Кавита Т. Куппусами, ведущий автор статьи и старший научный сотрудник лаборатории Ханнеле Руохола-Бейкер, провела транскриптомный анализ РНК в кардиомиоцитах, полученных из эмбриональных стволовых клеток человека возрастом 20 дней, и в более зрелых версиях этих клеток возрастом 13 месяцев. Такой анализ детализирует типы и уровни РНК, производимые в клетках в определенный момент времени.
Куппусами и Руохола-Бейкер особенно интересовало подмножество молекул РНК, называемых микроРНК. Они играют ключевую роль в контроле экспрессии генов и, таким образом, помогают регулировать развитие, рост и функцию клетки.
"Когда мы сравнили уровни микроРНК в 20-дневных и более зрелых 13-месячных кардиомиоцитах, выделилось одно семейство микроРНК — let-7. Другие микроРНК также экспрессировались на высоких уровнях в более зрелых клетках, но let-7 увеличилась в 1000 раз. Интересно, что семейство микроРНК let-7 влияет на несколько ключевых генов, регулирующих метаболизм глюкозы, называемый путем PI3/AKT/инсулина", — сказала Куппусами.
Чтобы глубже изучить роль let-7 в созревании клеток сердца, исследователи изучили эффекты повышения и понижения ее уровней. Они обнаружили, что при снижении уровня let-7 клетки возвращались к глюкозному метаболизму, становились меньше, слабее и структурно, и функционально менее зрелыми. С другой стороны, при увеличении уровня let-7 клетки переключались на метаболизм на основе жирных кислот и становились крупнее, сильнее и структурно, и функционально более зрелыми.
Помимо влияния на инсулиновый путь, микроРНК let-7, по-видимому, запускает эти метаболические и функциональные изменения, воздействуя на другие ключевые регуляторы генов. Среди них — вещество EZH2, которое влияет на экспрессию широкого спектра генов, включая гены, участвующие в развитии и дифференцировке клеток.
По словам Руохола-Бейкер, результаты показывают, что микроРНК let-7 необходимы и достаточны для запуска созревания кардиомиоцитов, полученных из стволовых клеток. Они также предполагают, что вскоре может стать возможным созревание клеток в лабораторной чашке Петри просто путем добавления коктейля микроРНК в культуру клеток.