Слабые изменения, большие последствия

Ученые обнаружили механизм, с помощью которого бактерия Shigella flexneri использует «эффект бабочки» на молекулярном уровне, чтобы выжить в клетках хозяина. Микроскопическое изменение всего в 3 атома в белковой молекуле нарушает иммунную сигнализацию клетки.

Команда Ранабира Даса из Национального центра биологических наук (NCBS) в Бангалоре выяснила, что бактериальный фермент вносит крошечное изменение в белок хозяина UBC13 (UBiquitin Conjugating enzyme E2 13). Это запускает каскад небольших атомных перестроек, которые в сумме мешают UBC13 связываться с белком-партнером TRAF6 (TumouR necrosis factor Associated Factor 6).

• Механизм заражения: Shigella flexneri, вызывающая диарею, с помощью иглоподобного аппарата вводит в клетку кишечника фермент OspI. Этот фермент дезаминирует остаток глутамина (Glutamine100) в белке UBC13: нейтральная аминогруппа (состоящая из одного атома азота и двух атомов водорода) заменяется на отрицательно заряженную гидроксильную группу.
• Ключевое последствие: 14-й аминокислотный остаток в UBC13, аргинин (Arginine14), критически важен для образования «солевого мостика» (связи между противоположно заряженными ионами) с белком TRAF6. Этот мостик стабилизирует комплекс UBC13-TRAF6, необходимый для запуска сигнала иммунного ответа.
• Нарушение связывания: Вновь образованная отрицательно заряженная группа на Glutamine100 «перетягивает» на себя Arginine14, формируя внутримолекулярный солевой мостик внутри UBC13. Это разрушает межмолекулярный мостик с TRAF6. Кроме того, новый отрицательный заряд на поверхности UBC13 создает отталкивающую силу между двумя белками.
• Результат: Комплекс UBC13-TRAF6 не образуется, что блокирует сигнал на воспалительный ответ. Это позволяет бактерии проникать в клетки хозяина и размножаться.

Исследование, опубликованное в журнале eLife, впервые описывает механизм, с помощью которого дезаминирование глутамина в белке-мишени подавляет его функцию в клетке хозяина.

Значение работы: Ежегодно инфекции Shigella становятся причиной почти 0.2 миллиона смертей от диареи, треть из которых — младенцы. Появление множества лекарственно-устойчивых штаммов и отсутствие вакцин делают такие исследования критически важными для поиска новых мишеней для лекарств.