Почему развивающиеся нервные клетки могут сбиться с пути

Учёные из CECAD обнаружили механизм, объясняющий причины некоторых нарушений нейроразвития. Потеря фермента UBE2K нарушает дифференцировку стволовых клеток, подавляя экспрессию генов, важных для нейрональной дифференцировки и, следовательно, для развития и генерации нейронов. В частности, UBE2K регулирует уровни и активацию гистонов — ключевых белков, которые упаковывают и организуют ДНК, регулируя экспрессию генов. Поскольку изменения гистонов являются частью эпигенетического ландшафта клетки и обратимы, это может открыть возможности для будущих методов лечения нейроразвивающих заболеваний. Исследование опубликовано в Communications Biology.

Эмбриональные стволовые клетки (ЭСК) могут неограниченно делиться, сохраняя потенциал к дифференцировке во все типы клеток. Ошибки в этом процессе могут приводить к врождённым заболеваниям. Важную роль играет деградация повреждённых белков в клетке. Учёные исследовали взаимодействие между протеасомой (главным компонентом системы деградации белков) и эпигенетическим ландшафтом — наследуемыми изменениями организма, которые определяются не ДНК, а модификациями хроматина.

Изучая взаимодействия гистонов в иммортализованных человеческих эмбриональных стволовых клетках (чЭСК), которые имеют уникальную архитектуру хроматина и особенно низкий уровень гистона H3 с тремя метильными группами (H3K9me3), исследователи обнаружили, что эти клетки экспрессируют много UBE2K (убиквитин-конъюгирующего фермента E2 K).

Потеря этого фермента в ЭСК вызвала повышение уровня триметилтрансферазы SETDB1, что привело к увеличению триметилирования H3K9 и, как следствие, к репрессии нейрогенных генов во время дифференцировки стволовых клеток. В результате потеря UBE2K нарушила способность стволовых клеток дифференцироваться в нейральные предшественники — тип клеток-предшественников, которые генерируют нейроны и другие клетки нервной системы.

Кроме того, учёные обнаружили, что UBE2K связывается с гистоном H3, чтобы индуцировать его полиубиквитинирование и деградацию 26S протеасомой. Ортолог UBE2K у червя C. elegans (ubc-20) также регулирует уровни гистона H3 и триметилирование H3K9 в зародышевых клетках. Это указывает, что UBE2K действует схожим образом в разных эволюционных ветвях, способствуя деградации гистона H3 и снижению репрессивных меток H3K9me3 в бессмертных клетках, таких как чЭСК и зародышевые клетки.

Исследование выявило связь между системой убиквитин-протеасомы и эпигенетической регуляцией в бессмертных стволовых клетках. Точная регуляция уровней UBE2K потенциально может определять клеточно-специфичные эпигенетические ландшафты. Поскольку эпигенетические метки обратимы, изучение возможности модуляции эпигенетического статуса плюрипотентных стволовых клеток пациентов через контроль системы протеасомы и UBE2K открывает путь к разработке новых стратегий коррекции эпигенетических нарушений на ранних стадиях развития, что может стать потенциальным методом лечения заболеваний.