Наночастицы ослабляют защиту опухолевых клеток, затем атакуют химиотерапией

Тройной негативный рак молочной железы, агрессивная форма заболевания, плохо поддается лечению: химиотерапия может временно уменьшить такие опухоли, но у многих пациентов они вырастают вновь и приобретают устойчивость к первоначальным препаратам.

Чтобы преодолеть эту резистентность, инженеры-химики MIT разработали наночастицы, которые несут противораковый препарат доксорубицин, а также короткие цепи РНК, способные «выключить» один из генов, используемых раковыми клетками для защиты от лекарства. Этот «двойной удар» отключает защитные механизмы опухолей и делает их гораздо более уязвимыми для химиотерапии.

«В целом, это дает вам гораздо более эффективную систему при меньшей дозе, потому что вы можете нацелиться на эти клетки и обеспечить, чтобы каждая из них получила правильную синергетическую дозу двух компонентов», — говорит Паула Хаммонд, профессор инженерии и руководитель исследовательской группы.

Используя эти частицы, исследователям удалось уменьшить тройные негативные опухоли молочной железы у мышей, о чем они сообщают в онлайн-выпуске журнала ACS Nano от 21 октября. Частицы также можно адаптировать для лечения других типов рака.

Ведущий автор статьи — Джейсон Денг, постдок в лаборатории Хаммонд.

Конструирование системы доставки

Тройные негативные опухоли молочной железы лишены трех наиболее распространенных маркеров рака: рецептора эстрогена, рецептора прогестерона и Her2. Для них не существует таргетной терапии, в отличие от других подтипов.

Новые наночастицы нацелены на белок, обнаруженный на поверхности тройных негативных раковых клеток. Они состоят из трех компонентов:

• Ядро, заполненное доксорубицином.
• Покрытие из короткой интерферирующей РНК (siRNA).
• Внешний слой, защищающий частицу от разрушения в кровотоке.

Доксорубицин, повреждающий ДНК клеток, уже используется в лечении. Исследователи создали наночастицы на основе одобренной FDA формы препарата — Doxil (доксорубицин в липосоме).

Чтобы повысить эффективность Doxil, команда Хаммонд решила объединить его с терапией РНК-интерференции (RNAi), которая использует короткие цепи РНК для блокировки экспрессии конкретных генов в живой клетке.

Методом послойной сборки (layer-by-layer assembly) частицы Doxil были покрыты слоем siRNA, смешанной с положительно заряженным полимером для стабилизации РНК. Этот слой содержит до 3500 молекул siRNA, нацеленных на ген, который позволяет раковым клеткам выкачивать молекулы лекарства наружу.

Для увеличения времени циркуляции в кровотоке частицы получили внешнее покрытие из гиалуроновой кислоты. Эти молекулы поглощают воду, создавая «подушку», которая позволяет наночастицам беспрепятственно течь по кровеносным сосудам.

Гиалуроновая кислота также помогает нацелить частицы на опухоль, связываясь с белком CD44, который в изобилии присутствует на поверхности тройных негативных раковых клеток.

Уменьшение опухолей

В исследовании на мышах наночастицы циркулировали в кровотоке гораздо дольше, чем любые предыдущие системы доставки РНК, с периодом полувыведения 28 часов.

Частицы сконструированы так, чтобы высвобождать груз siRNA быстрее, чем доксорубицин, после достижения опухоли. «Это дает нам шанс сначала ослабить защиту опухолевых клеток, отключив этот белковый насос, а затем препарат вступает в действие, чтобы убить опухолевые клетки», — объясняет Денг.

После инъекции наночастиц мышам с имплантированными человеческими тройными негативными опухолевыми клетками целевой ген начал «замолкать» уже после первой инъекции. Через 15 дней и три инъекции опухоли значительно уменьшились.

Исследователи полагают, что эту систему можно адаптировать для лечения многих других типов рака, заменяя лекарство в ядре, мишень siRNA и поверхностные молекулы для нацеливания на опухоль. В настоящее время они тестируют частицы на более сложной мышиной модели и работают над адаптацией системы для лечения рака яичников и легких.