Мутагены вызывают ошибки не только в ДНК, но и в транскрипции генов

Воздействие мутагенов может не только изменять саму ДНК, но и, как выяснилось, индуцировать ошибки при транскрипции генов в процессе синтеза белков. Это может быть важным фактором в развитии возрастных заболеваний.

Профессор Марк Вермулст и его коллеги из Школы геронтологии USC Леонарда Дэвиса использовали передовые методы кругового секвенирования, чтобы определить, как часто молекулы РНК-полимераз допускают ошибки при считывании (или "транскрипции") нашей ДНК. РНК-полимеразы транскрибируют ДНК, создавая временные копии генов, которые затем используются для сборки всех белков, необходимых для жизни.

Ошибки транскрипции значительно превосходят по числу мутации ДНК

Вермулст сравнил клетки с оживленной кухней, где сотни поваров готовят блюда по одной поваренной книге (геному). Когда поступает "заказ" на белок, РНК-полимеразы отправляются к геному, чтобы сделать временную копию гена (рецепта). Эта копия затем передается "поварам" для синтеза белка. Ошибки транскрипции — это неправильно записанные ингредиенты или их количество.

"Молекула, которая считывает и записывает информацию, вносит ошибки, даже если сама ДНК не мутирована", — объяснил Вермулст.

Чтобы доказать, что мутаген может вызывать такие ошибки, команда подвергла клетки дрожжей воздействию химического вещества N-Метил-N'-нитро-N-нитрозогуанидина (MNNG), а затем проверила наличие ошибок транскрипции. Клетки, обработанные MNNG, демонстрировали значительно больше ошибок транскрипции, чем контрольные. При этом частота ошибок транскрипции в сотни раз превышала частоту мутаций ДНК. Аналогичные результаты были подтверждены в экспериментах на клетках червей C. elegans, плодовых мух D. melanogaster и мышей.

Мутации ДНК возникают при неточном копировании генома во время деления клетки. Однако некоторые типы клеток (например, нейроны и мышечные клетки) у взрослых особей делятся редко, но им по-прежнему необходимо транскрибировать белки. Это означает, что вредные ошибки в этих клетках с гораздо большей вероятностью возникают из-за транскрипции.

"На каждую возникающую в итоге мутацию ДНК приходится в сто раз больше ошибок транскрипции", — заявил Вермулст.

Возможная роль в развитии заболеваний

Гены, кодирующие белок, контролируют не только последовательность аминокислот, но и окончательную трехмерную структуру (фолдинг) белка. Ошибки транскрипции часто приводят к неправильному фолдингу белка в нефункциональную форму. Это может вызвать образование скоплений или бляшек нефункционирующих белков, которые нарушают работу клетки. Это ставит вопрос о роли таких ошибок в развитии болезней, таких как болезнь Альцгеймера, Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (БАС) и других.

В будущих исследованиях Вермулст планирует изучить, влияют ли на транскрипцию другие вещества, известные как вызывающие мутации ДНК, а также выявить вещества, ранее считавшиеся безопасными, но на самом деле индуцирующие ошибки транскрипции.

"Это потенциально очень важное открытие в контексте генетической токсикологии: новый механизм, с помощью которого различные молекулы — из окружающей среды или нашего образа жизни — могут приводить к патологии. Могут существовать молекулы, которые мы едим и пьем, считающиеся безопасными, потому что они не вызывают генетических изменений, но приводят к ошибкам транскрипции. Они оставались незамеченными, потому что ни у кого не было инструмента, чтобы это увидеть".

Исследование также может помочь установить новые связи между устоявшимися "столпами" исследований старения — повреждением ДНК, дисфункцией митохондрий, активными формами кислорода — и связать их механистически с такими патологиями, как болезни Альцгеймера, Паркинсона и рак. Это также может помочь выявить источники симптомов при синдромах нарушения репарации ДНК, когда пациенты не могут правильно восстанавливать повреждения своего генома, что часто приводит к ускоренному старению или повышенному риску рака.

Вермулст хочет сосредоточиться не только на количестве производимых белков (изучение "транскриптома"), но и на качестве транскрипции. Он надеется, что этот подход "качество важнее количества" даст новое понимание фундаментальных процессов заболеваний.

"Если вы делали одно и то же сто раз и не нашли решения своей проблемы, возможно, вы что-то упустили. Вот это "что-то еще" мы и пытаемся найти".