Обнаружена вредящая самцам мутация ДНК, подтверждающая гипотезу «материнского проклятия»

Новые данные подтверждают, что «материнское проклятие» — возможность передачи матерями генов, вредящих сыновьям, но не дочерям, — существует у животных.

Такая возможность возникает из-за двух независимых частей генома в эукариотных клетках (растений и животных), которые вовлечены в «конфликтную молекулярную гонку вооружений», влияющую на здоровье человека. Основная часть генома находится в ядре клетки, но есть и меньшая вторичная часть в митохондриях.

Согласно общепринятой теории, митохондрии изначально были независимыми бактериями, научившимися использовать токсичные молекулы кислорода как мощный источник энергии. Эукариоты не имели этой способности, поэтому некоторые из них стали поглощать предка митохондрий, не переваривая его, превратив в эндосимбионта. В отличие от ядерного генома, который формируется из генетического материала обоих родителей, митохондриальный геном (мтДНК) передаётся исключительно от матери. Поэтому мужское потомство является эволюционным тупиком. Естественный отбор активно подавляет мутации в мтДНК, ослабляющие самок, но нет прямого механизма для отсева мутаций, вредящих самцам. Это создаёт условия для «материнского проклятия».

Команда биологов из Университета Вандербильта и Онкологического исследовательского центра Фреда Хатчинсона в Сиэтле обнаружила у плодовой мушки Drosophila melanogaster мутант мтДНК, подтверждающий эту гипотезу у животных: она снижает фертильность самцов с возрастом, но не оказывает заметного влияния на самок.

«За 20 лет с момента осознания этой возможности было сообщено о нескольких митохондриальных мутантах, оказывающих вредное воздействие на мужское потомство, но ни один из них не показал убедительно, что мутанты не оказывают негативного влияния на самок. Наше исследование первое, где всесторонне искали возможные эффекты вредящих самцам мутантов мтДНК на самок, и нам повезло найти один такой мутант», — сказал Маулик Патель, доцент кафедры биологических наук в Вандербильте, руководивший исследованием.

Открытие описано в статье, опубликованной 2 августа в журнале eLife.

«Материнское проклятие» — одно из странных следствий естественного отбора. Согласно эволюционной теории, мтДНК и ядерная ДНК вовлечены в бесконечное соревнование. По мере накопления одной полезных мутаций, другая вынуждена адаптироваться. Это известно как гипотеза Красной Королевы. У растений, имеющих гораздо большие митохондриальные геномы, уже обнаружены поразительные случаи вредящих самцам митохондрий. У животных митохондриальный геном намного меньше, что затрудняет обнаружение подобных мутаций.

Эксперимент, приведший к открытию, длился более четырёх лет. Учёные создали 18 независимых линий плодовых мух. В 12 линиях девственных самок каждое поколение скрещивали с самцами из исходной популяции на протяжении 35 поколений (~70 недель). В остальных 6 линиях самки спаривались с братьями по своему выбору. На протяжении всего периода исследователи отслеживали приспособленность мух, чтобы определить, вредят ли мутации самцам.

В итоге учёные обнаружили, что в одной из линий закрепилась точечная мутация мтДНК. Она вызвала изменение одной аминокислоты в структуре субъединицы фермента цитохром с-оксидазы. Мутация приводит к преждевременному снижению выработки и подвижности сперматозоидов у самцов с возрастом, но не оказывает других заметных эффектов ни на самцов, ни на самок.

«Мы не искали специально мутантов, влияющих на фертильность, но, оглядываясь назад, это логично. Мутанты, влияющие на самцов, но не на самок, должны затрагивать ткани, которые различаются у самцов и самок», — сказал Патель.

Их выводы согласуются с гипотезой, объясняющей связь между одним из человеческих мутантов мтДНК и снижением подвижности сперматозоидов: мутации мтДНК могут быть значимым фактором неизлечимой мужской субфертильности, которая затрагивает 7–10% мужчин.

Исследователи также обнаружили, что мутантный фермент температурочувствителен. Повышение температуры в клетках на четыре градуса Цельсия привело к почти полной стерильности самцов-носителей. Это позволило проверить второе предсказание гипотезы «материнского проклятия»: ядерный геном должен эволюционировать, вырабатывая механизмы восстановления мужской фертильности путём подавления активности вредящих самцам мутантов мтДНК.

Скрестив самок с мутантной мтДНК с самцами из различных линий мух, собранных по всему миру, они оценили фертильность мужского потомства. К их удивлению, ядерные геномы многих линий оказались способны полностью восстанавливать фертильность самцов.

«Стратегия, которую мы использовали в этом исследовании, в сочетании с достижениями в методах манипулирования митохондриальными геномами, открывает новые возможности для изучения "тёмной стороны" одного из старейших и важнейших симбиозов на планете. Мы надеемся, что это приведёт к способам лечения митохондриальных заболеваний», — сказал Патель.

Такие заболевания наследуются одним из каждых 200 новорождённых и проявляются примерно у одного из 5000 взрослых, причём лишь немногие из них поддаются лечению.