Мутация в ключевых молекулах может остановить заражение гонореей

Создание мутации, которая подавляет способность бактериального патогена Neisseria gonorrhoeae вызывать гонорею, может предложить новый способ профилактики и лечения этого распространенного ЗППП. К такому выводу пришли исследователи из Института биомедицинских наук Университета штата Джорджия.

Ученые обнаружили, что создание мутации в ключевой части внешнемембранного транспортера, который N. gonorrhoeae использует для захвата белков иммунитета человека и изъятия из них металлов, может помочь предотвратить заражение гонореей. Результаты опубликованы в журнале mBio.

Гонорея, которой ежегодно страдают более 80 миллионов человек во всем мире, представляет глобальную угрозу для общественного здравоохранения из-за растущей устойчивости к противомикробным препаратам, увеличения стоимости лечения и отсутствия защитной вакцины. До 80% случаев у женщин протекают бессимптомно, а без лечения инфекция может привести к серьезным последствиям: воспалительным заболеваниям органов таза, внематочной беременности, бесплодию и даже опасным для жизни эндокардиту и менингиту.

Эффективные варианты лечения гонореи сокращаются из-за развивающейся устойчивости к существующим препаратам. Кроме того, сложно определить подходящие мишени для вакцины, поскольку N. gonorrhoeae изменяет экспрессию ключевых поверхностных молекул и подавляет иммунный ответ. Чтобы блокировать вторжение патогенов, организм человека использует процесс питательного иммунитета, ограничивая доступность критически важных питательных веществ, таких как железо и цинк, и "голодая" захватчиков. Белки, связывающие металлы, секвестрируют их и ограничивают количество свободных ионов, необходимых патогенам для размножения и развития болезни.

Чтобы преодолеть защитные механизмы питательного иммунитета хозяина, N. gonorrhoeae использует TonB-зависимые транспортеры (TdTs) на своей внешней мембране. Эти транспортеры связываются с белками питательного иммунитета хозяина и извлекают из них металлы. TdTs часто играют ключевую роль в установлении инфекции, что делает их перспективными мишенями для вакцин.

Один из таких транспортеров, TdfJ, распознает человеческий белок S100A7, связывающий цинк, который ингибирует репликацию патогенов, "пряча" цинк. N. gonorrhoeae использует TdfJ для извлечения цинка из S100A7 и его усвоения. TdfJ содержит альфа-спиральный "палец" в третьей внеклеточной петле (loop 3).

Подобная альфа-спираль в петле 3 другого гонококкового TdT, известного как TbpA, играет критическую роль во взаимодействии между TbpA и человеческим трансферрином, которое необходимо для захвата железа. Основываясь на этой информации, исследователи предположили, что спираль петли 3 TdfJ (L3H) участвует во взаимодействии с S100A7. Они создали серию мутаций в L3H TdfJ, чтобы определить, блокируют ли они способность N. gonorrhoeae захватывать цинк и, следовательно, вызывать болезнь.

"Перспектива неизлечимых гонококковых инфекций стимулировала поиск мишеней для новых терапевтических и профилактических стратегий. Члены семейства внешнемембранных TonB-зависимых транспортеров металлов стали перспективными кандидатами, поскольку они играют критическую роль в установлении инфекции", — сказала старший автор исследования доктор Синтия Нау Корнелиссен.

"Наше исследование показало, что мутагенез ключевых остатков в L3H TdfJ снижает связывание с S100A7 и захват цинка гонококком, причем наиболее выраженный эффект наблюдался при заменах остатков K261 и R262. В совокупности эти данные указывают на ключевую роль L3H TdfJ в преодолении питательного иммунитета хозяина".

Исследование охарактеризовало взаимодействие связывания между импортером цинка TdfJ и его человеческим источником цинка, S100A7, а также идентифицировало ключевую область TdfJ, которая опосредует это взаимодействие.

"Мы впервые подробно описали взаимодействие связывания гонококкового TdfJ с его человеческим лигандом S100A7. Мы также идентифицировали несколько мутаций в петле 3 TdfJ, которые изменяют связывание с S100A7 и последующее извлечение цинка", — сказал первый автор исследования Ставрос А. Мавракис.

"Более глубокое понимание сложных взаимоотношений между этими бактериальными рецепторами питательных веществ и их источниками у хозяина может помочь проложить путь к определению эффективной профилактики и/или лечения важного человеческого заболевания".