Наностержни преодолевают устойчивость Klebsiella pneumoniae к тигециклину

Длительное и чрезмерное использование антибиотиков привело к распространению антибиотикорезистентности. Длительный и затратный процесс разработки новых антибиотиков приводит к тому, что появление новых антибактериальных препаратов происходит гораздо медленнее, чем развитие устойчивости бактерий. Возникновение супербактерий становится доминирующей проблемой для здоровья человека. Тигециклин считается последней линией обороны в борьбе с мультирезистентной Klebsiella pneumoniae. Однако растущее использование привело к увеличению лекарственной устойчивости и неудачам в лечении. Устойчивость Klebsiella pneumoniae к тигециклину остаётся глобальной проблемой, требующей срочного решения.

29 июня 2022 года профессор Ду Юнчжун из Фармацевтического колледжа Чжэцзянского университета, профессор Лу Сяоян и Цзян Сайпин из Первой дочерней больницы Медицинской школы Чжэцзянского университета совместно опубликовали статью под названием «Наностержни на основе TPGS и функционализированные S-танатином для преодоления лекарственной устойчивости Klebsiella pneumoniae» в журнале Nature Communications. Их исследование демонстрирует, что наностержни на основе наночастиц фосфата кальция, модифицированные D-альфа токоферил полиэтиленгликоль сукцинатом (TPGS) и функционализированные пептидом S-танатин (Ts), могут преодолевать устойчивость Klebsiella pneumoniae к тигециклину.

Создание и свойства наностержней

Исследователи приготовили наностержни, загруженные тигециклином, модифицированные TPGS и функционализированные пептидом S-танатин (Ts-TPGS/Cap/TIG, TTCT). Было установлено, что приготовленные наностержни Ts-TPGS/Cap могут эффективно инкапсулировать TIG и обеспечивать пролонгированное высвобождение препарата. TTCT с размером частиц ~25 нм не разбирался в кровотоке и демонстрировал отличную стабильность при комнатной температуре.

Механизм преодоления резистентности

Оценка антибактериальной активности TTCT показала, что Ts-TPGS/Cap обладает способностью к нацеливанию и усиленному накоплению как в Klebsiella pneumoniae (KPN), так и в устойчивых к тигециклину штаммах (TRKP) за счёт связывания Ts с ЛПС (липополисахаридом). TPGS оказывал ингибирующее действие на активность эффлюксных насосов и экспрессию генов acrA, acrB и ramA в TRKP. В результате концентрация TIG внутри бактерий в группе TTCT была значительно выше, чем в других группах. Синергетическая антибактериальная активность между Ts и TIG дополнительно усиливала антибактериальный эффект TTCT, преодолевая лекарственную устойчивость TRKP.

Эффективность на модели пневмонии у мышей

В лёгких мышей с пневмонией Ts-TPGS/Cap специфически накапливался. Введение TTCT значительно снижало количество лейкоцитов и нейтрофилов в образцах крови, а также общее количество клеток и уровень C-реактивного белка (CRP) в бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ). Более того, TTCT способствовал уменьшению инфильтрации нейтрофилов в лёгких и снижению количества бактериальных колоний в БАЛЖ, что существенно повышало выживаемость мышей с пневмонией, вызванной TRKP.

Выводы

Была разработана система доставки нанопрепарата на основе TPGS и модифицированная Ts. Созданные наностержни усиливают накопление тигециклина в бактериях благодаря ингибирующему действию TPGS на эффлюксные насосы и способности S-танатина нацеливаться на бактерии. Синергетическая антибактериальная активность между S-танатином и тигециклином дополнительно усиливает антибактериальный эффект, преодолевая устойчивость TRKP к тигециклину. Результаты исследования предлагают терапевтическую стратегию для лечения инфекционных заболеваний, вызванных мультирезистентными грамотрицательными бактериями.