Miro2 — рецептор Parkin для селективного удаления поврежденных митохондрий

Митофагия играет ключевую роль в системе контроля качества митохондрий, а ее нарушения связаны с различными заболеваниями человека. До сих пор неясно, как поврежденные митохондрии селективно распознаются и удаляются для обеспечения точности митофагии.

Согласно новому исследованию, опубликованному в Science Bulletin, Miro2 — митохондриальная подсемейство Ras GTPаз — способен чувствовать как деполяризацию, так и высвобождение Ca²⁺ из митохондрий, выступая в роли рецептора для Parkin и обеспечивая точное удаление поврежденных органелл.

PINK и Parkin — причинные гены аутосомно-рецессивного раннего паркинсонизма и ключевые компоненты системы контроля качества митохондрий. Parkin, E3 лигаза, перемещается из цитоплазмы к поврежденным митохондриям, чтобы убиквитинировать множество белков их наружной мембраны, что считается меткой для удаления посредством митофагии. Перед транслокацией к митохондриям Parkin может быть активирован не только фосфорилированием с помощью PINK1, но и фосфорилированным убиквитином. Поскольку фосфорилирование убиквитина PINK1 происходит вблизи наружной митохондриальной мембраны, Parkin, вероятно, перемещается поблизости от нее, чтобы быть активированным PINK1. Следовательно, должен существовать белок (или белки) наружной мембраны, обеспечивающие платформу для распознавания и рекрутирования Parkin.

Авторы предлагают модель, объясняющую, как Miro2 функционирует как рецептор для распознавания и транслокации Parkin к поврежденным митохондриям. В нормальных условиях PINK1 расщепляется PARL на внутренней митохондриальной мембране. При коллапсе мембранного потенциала Miro2 быстро фосфорилируется по остаткам Ser325/Ser430 полноразмерным PINK1 после его транслокации к наружной мембране. Одновременно с этим, высвобождение Ca²⁺ из митохондрий сенсируется EF2 hand доменом Miro2. Когда Miro2 фосфорилирован PINK1 и связал Ca²⁺, высвобожденный из митохондрий, он претерпевает перестройку и демеризацию от тетрамеров к мономерам на наружной мембране. Затем перестроенный Miro2 действует как платформа для распознавания и транслокации Parkin, инициируя последующую митофагию. Таким образом, Miro2 способен детектировать как коллапс мембранного потенциала, так и высвобождение Ca²⁺ из поврежденных митохондрий, гарантируя, что только поврежденные органеллы будут распознаны и нацелены Parkin для удаления.

Дисфункциональные митохондрии претерпевают множественные изменения, такие как деполяризация, высвобождение Ca²⁺, повышение уровня АФК и др. Поэтому «важно, чтобы митохондриальные рецепторы Parkin могли детектировать множественные сигналы от поврежденных митохондрий для обеспечения точности митофагии», — заявил руководитель исследовательской группы Ти-Шан Тан.

В соответствии с ключевой ролью Miro2 в селективном удалении поврежденных митохондрий, у мышей с дефектным Miro2 наблюдалась задержка созревания ретикулоцитов, лактоацидоз и сердечные нарушения. «Расширение сердца было явно заметно в сердцах Miro2-KO в возрасте 11 месяцев, а накопление аномальных митохондрий в кардиомиоцитах также было значительным у мышей Miro2-KO», — сообщил первый автор статьи Цзю-Цян Ван.

«Мы предоставляем биохимические, молекулярно-клеточные данные и данные на модели мышей in vivo, демонстрирующие, что Miro2 функционирует как платформа для транслокации Parkin и удаления поврежденных митохондрий. Эти результаты проливают новый свет на понимание патологических механизмов таких заболеваний человека, как нейродегенеративные заболевания и сердечные нарушения», — заключили авторы.