Эффекты мутаций непредсказуемо меняются в ходе эволюции
Ключевая цель генетики и эволюции — предсказать эффекты будущих мутаций и определить эффекты мутаций прошлого. Учёные обычно предполагают, что эффект мутации, измеренный в настоящем, применим к прошлым и будущим версиям того же гена.
Новое исследование учёных из Чикагского университета показывает, что это предположение неверно для большинства мутаций. Комбинируя передовые методы экспериментальной биохимии и эволюционной реконструкции древних белков, исследование напрямую измерило, как эффекты каждой возможной мутации в биологически важном гене менялись на протяжении 700 миллионов лет эволюции. По мере эволюции гена эффекты большинства мутаций постоянно и случайно менялись, часто превращаясь из высоко вредоносных в незначительные или наоборот.
Этот постоянный дрейф делает невозможным надёжное предсказание эффектов большинства мутаций как в будущем, так и в прошлом. Результаты также подразумевают, что потенциальная судьба мутации в эволюции определяется не только естественным отбором, но и конкретным набором случайных событий, которые происходили в истории гена. Эти события определяют эффект каждой мутации в каждый момент времени и, следовательно, вероятность её закрепления в гене в ходе эволюции.
«Многие думают, что естественный отбор оптимизировал все наши гены для наилучшего выполнения работы. Наши результаты показывают, что современные гены — результат конкретного каскада случайных, но значимых событий, каждое из которых определяло следующие шаги, которые эволюция могла сделать в каждый момент истории», — сказал Джозеф Торнтон, старший автор исследования.
Исследование «Epistatic drift causes gradual decay of predictability in protein evolution» опубликовано 20 мая в Science.
Генетическое сканирование за 700 миллионов лет эволюции
Для первого всестороннего изучения изменений эффектов мутаций во времени команда Торнтона сфокусировалась на семействе генов, кодирующих рецепторы стероидных гормонов. Эти внутриклеточные белки регулируют действие эстрогена, тестостерона и кортизола. Используя метод, разработанный в лаборатории Торнтона, команда реконструировала ген общего предка всего семейства, а также гены восьми других рецепторов, существовавших в разные периоды за 700 миллионов лет.
Затем, используя метод глубокого мутационного сканирования (deep mutational scanning), они создали каждую возможную мутацию в каждой позиции последовательности всех девяти реконструированных генов — всего более 25 000 мутаций. С помощью технологии Sort-seq на дрожжах измерили способность каждого мутанта выполнять свою биологическую функцию.
С этим массивом данных исследователи проследили, как эффект каждой мутации менялся в ходе глубокой эволюции. Это изменение может происходить из-за эпистаза — явления, когда эффект мутации в одном сайте гена зависит от состояния других сайтов. Если эпистатические сайты меняются по мере эволюции гена, эффекты взаимодействующих с ними мутаций в других сайтах также изменятся.
«Мы были удивлены тем, насколько повсеместен эпистатический дрейф и насколько постепенным и устойчивым он кажется. Большие скачки были редки. Каждая мутация постепенно "забывает" эффекты, которые она имела у предка, и в будущем она в конечном итоге забудет эффекты, которые имеет сегодня», — сказал первый автор исследования, аспирант Йонву Парк.
Количественная оценка непредсказуемости
Практическая польза работы — она даёт учёным способ количественно оценить будущую непредсказуемость с помощью экспериментов. Торнтон привёл в пример SARS-CoV-2.
«Новые варианты вируса постоянно возникают, и мы хотим предсказать, могут ли они быть опасными или стать опасными с дальнейшими мутациями. Наши результаты означают, что глубокое мутационное сканирование одной версии вируса не может дать надёжных прогнозов по мере того, как вирус постепенно дрейфует от этой старой версии. Но если у нас будет серия таких экспериментов с вирусом во времени — как та, что мы провели для рецепторов стероидных гормонов — мы будем знать, насколько вероятно изменение эффекта каждой отдельной мутации за данный период эволюционного времени. Это означает, что мы можем точно выразить, насколько уверенными мы должны быть, предсказывая эффект любой конкретной мутации в любом будущем вирусе».
Торнтон и Парк сейчас расширяют исследование, чтобы охарактеризовать не только одиночные мутации, но и каждую возможную пару мутаций в рецепторах. Эти эксперименты, охватывающие миллионы мутаций, позволят выявить все генетические взаимодействия, вызвавшие эпистатический дрейф в ходе долгосрочной эволюции семейства рецепторов.