Новое исследование генетических мутаций может проложить путь к более эффективной генной терапии

Клетку можно представить как систему с тысячами генов — «регуляторов», которые можно настраивать, чтобы менять рост клетки в определённой среде. Настройка гена может как ускорять, так и замедлять рост, а сложность в том, что эти «регуляторы» взаимосвязаны, как шестерёнки в механизме.

Учёные уже умеют редактировать гены в лаборатории, но эволюция делает это миллиарды лет — случайно, через мутации. Согласно гипотезе эволюционной контингентности, такая настройка может иметь хаотичный характер: ранние изменения «регуляторов» могут кардинально повлиять на будущий эволюционный потенциал. Стивен Джей Гулд, сторонник этой теории, утверждал, что случай играет ключевую роль в эволюционном разнообразии. Если гипотеза верна, это влияет на стратегии редактирования генов, так как учёным придётся иметь дело с хаотичными взаимосвязями в клетках.

Разрешение эволюционного парадокса

Эволюцию можно наблюдать в лаборатории, выращивая популяции микроорганизмов сотни или тысячи дней. Поскольку они быстро делятся, это эквивалентно тысячам поколений. Такие эксперименты позволяют точно отследить, когда и как возникают и конкурируют полезные мутации.

Во всех подобных экспериментах наблюдается удивительно воспроизводимое явление: скорость приспособляемости со временем замедляется. Несмотря на разные мутации, разные популяции демонстрируют предсказуемое уменьшение отдачи от адаптации. Это упорядоченное поведение контрастирует с кажущейся хаотичностью мутаций и ставит под сомнение идею о том, что специфика биологии организма важна для эволюции. Было сложно доказать, что порядок, в котором эволюция «крутит регуляторы», влияет на будущее.

Ответ на парадокс

Ответ на этот парадокс кроется во взаимосвязанной генной сети клетки. Для работы эволюции настройка должна быть точной: даже если общий результат полезен, изменение одной группы связанных «регуляторов» может повлиять на другие, уже правильно настроенные. По мере продолжения эволюции вероятность нарушить гармоничную настройку растёт. Этот простой принцип объясняет, почему скорость эволюционных улучшений обычно со временем замедляется.

Экспериментально разрешить этот парадокс было непросто. В недавнем исследовании команда систематически проверила все возможные комбинации 10 ключевых полезных мутаций, чтобы увидеть, как они влияют на рост клеток. Тестирование комбинаций позволило понять, какие мутации переплетены между собой (это явление известно как эпистаз). Для всего 10 мутаций пришлось сгенерировать более 1000 комбинаций.

Влияние на прецизионную генную медицину

Современные технологии, такие как prime editing (эффективная технология редактирования генома «найди и замени»), позволяют вносить точные единичные мутации в геном, чтобы исправлять нефункциональные генетические варианты. Важной проблемой остаются нежелательные побочные мутации.

Однако даже по мере решения этих проблем в области генетики человека часто упускается из виду важность взаимосвязанности генов. Исследование показывает, что биоинженерам следует думать не только о влиянии мутации на конкретный ген, но и о её эффекте в контексте всех других вариаций в нашем геноме. Изменение функции любого гена может повлиять на взаимосвязанные клеточные сети.

Это усугубляется тем, что каждый из нас несёт сотни крайне редких вариантов, а значит, обладает уникальной сетью взаимосвязанных генов. Эти персонализированные сети делают нас теми, кто мы есть.

Интерпретация генома лежит в основе генетического тестирования на заболевания. И хотя учёные достигли прогресса в выявлении ключевых патогенных генетических вариантов (тех, что могут вызывать болезнь), наши результаты демонстрируют, что для классификации варианта как патогенного или доброкачественного необходимо также понимать, как настроены другие генетические «регуляторы» в наших клетках.