Новая структура проливает свет на экспорт мРНК, рак и захват этого процесса вирусами

Экспорт мРНК из ядра в цитоплазму — критический шаг для жизни эукариот. Новая работа, опубликованная в eLife, описывает структуру белкового комплекса, участвующего в этом процессе, что проливает свет на его молекулярный механизм и роль при инфекции вирусами герпеса.

Ключевой вопрос:

Как клеточная машинерия справляется с десятками тысяч различных молекул мРНК и транспортирует их из ядра к месту синтеза белка?

Вирусный контекст:

Экспорт мРНК — мишень для многих вирусов, которые блокируют экспрессию генов хозяина и иммунный ответ. Ранее лаборатория И Рен показала, что так действуют вирус гриппа A и SARS-CoV-2. Новое исследование предполагает, что вирусы герпеса также могут входить в этот список.

Масштаб проблемы:

  • Грипп: ~1 млрд случаев в год.
  • COVID-19: ~200 млн случаев в год с 2020 года.
  • Вирус простого герпеса 1 типа (вызывает оральный герпес): поражает почти половину населения мира.

Суть открытия:

С помощью криоэлектронной микроскопии определена структура комплекса ядерного кэп-связывающего комплекса (CBC) с ключевым фактором экспорта мРНК ALYREF. Эта связь была известна почти 20 лет, но её молекулярная основа оставалась неясной.

Что показала структура:

  1. Молекулярные детали рекрутирования ALYREF-медиированной машинерии экспорта к 5'-концу новосинтезированной мРНК.
  2. Точное расположение интерфейса связывания CBC-ALYREF.

Значение для медицины:

  • Рак: Мутации в CBC в этом интерфейсе, которые могут приводить к нарушению регуляции экспорта мРНК, связаны с несколькими формами рака.
  • Вирусные инфекции: Показано, что вирусы герпеса (включая KSHV, вызывающий саркому Капоши, и HSV-1) нацелены на этот же интерфейс.

Гипотеза и перспективы:

Работа приводит к проверяемой гипотезе: вирусы герпеса могут ингибировать экспорт мРНК хозяина и его экспрессию, нарушая взаимодействие CBC-ALYREF. Детальное понимание механизма действия ALYREF может указать на новые мишени для противовирусной терапии и углубить знания о роли дисфункций экспорта мРНК в онкологических заболеваниях.