Дизайн новых молекулярных инструментов для изучения жизни и смерти раковой клетки

Исследователи разработали новые синтетические молекулы для изучения структурной и функциональной роли остатка пролина и тетрапептидной последовательности, важных для регуляции апоптоза раковых клеток белком XIAP.

Работа опубликована в февральском выпуске журнала Experimental Biology and Medicine и выполнена совместными усилиями лабораторий Цивэя Хуанга и Цзин Ань (ранее Институт медицинских исследований Санфорд-Бёрнем, ныне Онкологический исследовательский институт и фармакологический факультет Университета штата Нью-Йорк), Лянжэня Чжана (Пекинский университет) и Джона Рида (Институт Санфорд-Бёрнем).

Ключевые аспекты исследования:

• Цель: Создание новых пептидомиметических молекул для изучения роли пролина и тетрапептида в связывании с белком XIAP и потенциального ингибирования опосредованных XIAP белково-белковых взаимодействий, критических для апоптотической сигнализации.

• Подход: Использование кристаллической структуры известного тетрапептида AVPI из белка Smac в комплексе с XIAP для дизайна серии аналогов, содержащих конформационно ограниченный миметик пролина — экзо-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоновую кислоту.

• Результаты:

  • Структурный анализ с помощью ЯМР и молекулярного моделирования показал, что некоторые аналоги могут имитировать конформации исходного тетрапептида.
  • В анализе флуоресцентной поляризации один из аналогов продемонстрировал высокую активность в связывании с белком XIAP, сравнимую с родительским тетрапептидом.

• Значение: Полученные аналоги могут стать основой для новых молекулярных инструментов для анализа механизмов белково-белковых взаимодействий и сигнальных путей XIAP, а также потенциальными лидами для разработки противоопухолевых препаратов.

Цитаты исследователей:

• Др. Цивэй Хуанг: «Наше исследование объединило методы структурного дизайна лекарств, химии и биологии рака... Это пример международного сотрудничества с долгосрочной целью поиска новых терапевтических средств против рака».
• Др. Джон Рид: «Мы стремимся продвинуть эту работу в сторону получения лекарственно-подобных лидов, которые могут дать новую надежду страдающим от запущенных злокачественных заболеваний».

Перспективы и фундаментальное значение:

Хотя для превращения этих пептидных аналогов в проникающие через мембрану клетки практические агенты требуются дальнейшие модификации, настоящее исследование имеет важное фундаментальное значение. Использованный миметик пролина демонстрировал строго транс-конформацию, в отличие от смеси цис-/транс-изомеров или чисто цис-формы, наблюдаемых во многих предыдущих исследованиях. Это открывает альтернативный путь для изучения пролилизомеризации в биологии и роли пролин-содержащих последовательностей в других белково-белковых взаимодействиях.