Ключевой молекулярный инструмент в ферментах репарации ДНК охарактеризован

Новое исследование раскрыло функцию широко распространённого компонента ферментов — домена Zf-GRF — как критически важного молекулярного инструмента, необходимого для манипуляций с ДНК в процессах её восстановления.

ДНК живого организма нуждается в постоянном обслуживании. Каждая клетка находится в состоянии осады, поскольку активные формы кислорода и ионы постоянно атакуют и повреждают её органические молекулы, особенно ДНК. Окислительное повреждение ДНК происходит, по оценкам, 10 000 раз в день на одну клетку.

Для выживания в этой молекулярной войне эволюционировали молекулярные контрмеры, в том числе комплекс молекул, которые обнаруживают окислительное повреждение участков ДНК, нацеливают на эти области различные репарационные молекулы и выполняют серию сложных молекулярных операций для устранения проблемы.

Конкретная белковая структура, известная как домен Zf-GRF, является загадочным компонентом фермента APE2, участвующего в репарации ДНК и ответе на её повреждение, а также встречается во многих других молекулах, обслуживающих ДНК. Новое исследование показывает, что Zf-GRF выполняет критически важную функцию связывания с ДНК, помогая ферментам правильно позиционироваться на одноцепочечной ДНК. Результаты опубликованы в статье в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) 27 декабря 2016 года.

Исследование провели две команды: под руководством Шаня Яня из Университета Северной Каролины в Шарлотте и под руководством Р. Скотта Уильямса из Национального института наук об окружающей среде и здоровье (NIEHS) NIH.

• Изучение APE2: Учёные изучают фермент APE2, играющий важную роль в репарации ДНК после окислительного стресса, чтобы понять его структуру и функцию.
• Функция домена Zf-GRF: Исследователи охарактеризовали функцию домена Zf-GRF в APE2. Они обнаружили, что он специфически взаимодействует с одноцепочечной ДНК. Без этого связывания APE2 не проявляет свою каталитическую активность и не может двигаться в правильном направлении 3'→5' вдоль цепи ДНК.
• Распространённость и важность: Домен Zf-GRF также обнаружен в нескольких других белках (например, Topoisomerase 3α и NEIL3). Во всех случаях он имеет «клешневидную» структуру с ионом цинка, которая высоко консервативна в эволюции (около 50 аминокислот, одинаковых у многих видов), что подчёркивает его важность.
• Биологическая роль: Этот молекулярный инструмент играет полезную и критическую роль в контроле ферментативной активности. Обработка ДНК ферментом APE2 необходима для активации «клеточных чекпоинтов» — сигнала тревоги при обнаружении повреждения ДНК. Это помогает предотвратить дальнейшие повреждения и позволяет клетке исправить токсичные повреждения. Нерепарированные и непросигнализированные окислительные повреждения ДНК могут быть основным фактором, способствующим прогрессированию рака и других заболеваний.