Ключевые механизмы репарации ДНК, повреждённой УФ-излучением

Международная группа исследователей из Института Жака Моно (CNRS/Университет Париж Дидро), Института биологии Высшей нормальной школы (ENS/CNRS/Inserm) и Бристольского университета впервые полностью описала механизмы репарации ДНК, повреждённой УФ-излучением, и то, как белки в этом процессе координируют свои действия для обеспечения его эффективности. Работа, опубликованная в журнале Nature 3 августа 2016 года, открывает новые перспективы как в борьбе с раком, так и в лечении некоторых бактериальных инфекций.

ДНК в клетках постоянно повреждается внешними агентами, такими как канцерогены табачного дыма или УФ-излучение солнца. Если повреждения не репарируются, они приводят к мутациям, способствующим возникновению раковых клеток. Клетка использует набор ферментов, которые должны действовать синхронно для идентификации и ремонта повреждённых участков генома.

Благодаря новым нанотехнологиям, объединившим усилия физиков и биологов, учёным удалось в реальном времени заснять работу ферментов, репарирующих ДНК. Исследование началось в 2012 году с изучения начальных этапов механизма, а теперь команда раскрыла процесс репарации целиком.

Специальный микроскоп, позволяющий манипулировать и наблюдать отдельные молекулы ДНК и белков, позволил наблюдать за одной молекулой ДНК, повреждённой УФ-излучением. К ней добавили фермент РНК-полимеразу, которая естественным образом «считывает» код ДНК для инициации производства белка, но может «застрять», встретив повреждённый участок. Именно это «застревание» служит для клетки сигналом о повреждении ДНК и запускает репарацию.

Учёные наблюдали, как четыре белка (Mfd, UvrA, UvrB и UvrC) последовательно взаимодействуют с РНК-полимеразой и координируют свои действия с повреждённой ДНК для её починки. Определив порядок действий этих компонентов и охарактеризовав, как они «передают эстафету» друг другу в своеобразной молекулярной гонке, команда смогла определить критические этапы всего процесса.

Эта работа открывает путь к новым приложениям:

• В борьбе с раком: устойчивость раковых клеток к химио- или лучевой терапии (цель которых — повредить ДНК раковых клеток) часто связана с активацией в них систем репарации ДНК. Блокирование этого процесса во время терапии может предотвратить развитие резистентности опухоли.
• В борьбе с бактериальными инфекциями: некоторые патогенные бактерии, включая возбудителя туберкулёза, используют белки, очень похожие на Mfd, для своего размножения. Понимание того, как эти белки работают вместе, может быть полезно для разработки новых методов борьбы с такими бактериями.