Фермент репарации ДНК оказался вовлечён в сборку рибосом
Исследователи из MIT и Колумбийского университета впервые показали, что фермент DNA-PK (DNA-зависимая протеинкиназа), известный своей ключевой ролью в репарации двуцепочечных разрывов ДНК, также связывается с РНК и регулирует сборку рибосом в стволовых клетках крови. Его дисфункция приводит к нарушениям кроветворения.
Открытие новой роли
Хотя способность DNA-PK связываться с РНК была известна десятилетиями, её физиологическое значение оставалось неясным. Новое исследование, опубликованное в Nature, раскрыло механизм:
- DNA-PK связывается с малой ядрышковой РНК U3, которая участвует в сборке субъединицы рибосомы.
- После связывания DNA-PK фосфорилирует одну из собственных субъединиц.
- Если этот процесс нарушен (например, при мутации DNA-PK), синтез белка в клетках-предшественниках эритроцитов ухудшается, что приводит к развитию анемии.
Связь с заболеваниями крови
Изначально Shan Zha и коллеги изучали роль DNA-PK в репарации ДНК на мышиной модели с неактивной формой фермента. Они обнаружили, что у таких мышей развивается миелоидное заболевание (форма рака крови). Параллельно другая группа показала, что мутации в DNA-PK вызывают анемию.
- Эти нарушения кроветворения сложно объяснить только дефектами репарации ДНК.
- Они имеют сходство с болезнями, вызванными дефектами рибосом.
- Новые данные объясняют эту связь: DNA-PK, находясь в ядрышке (месте сборки рибосом), через взаимодействие с РНК U3 контролирует биогенез рибосом.
Значение для науки и медицины
- Новая биохимическая функция: "Это первые биохимические доказательства сборки и активации DNA-PK с помощью РНК внутри клеток", — отмечает соавтор работы Eliezer Calo (MIT).
- Загадка жизнеспособности клеток: DNA-PK критически важен для выживания почти всех линий человеческих клеток, включая раковые, в отличие от многих других белков того же пути репарации. Уровень белка DNA-PK в человеческих клетках в 50 раз выше, чем в клетках грызунов. Исследователи предполагают, что это может быть связано с его RNA-связывающей активностью.
- Последствия для терапии рака: DNA-PK — перспективная мишень для противораковой терапии, так как его ингибиторы могут мешать опухолевым клеткам восстанавливать ДНК. Однако новое открытие предупреждает, что такие препараты могут также негативно влиять на функцию стволовых клеток через нарушение биогенеза рибосом.
Будущие исследования
Учёные планируют изучить другие RNA-мишени DNA-PK и связанные с ними молекулярные пути. "Мы показали, что у DNA-PK есть совершенно отдельная роль, не связанная с репарацией ДНК. В будущем мы хотим выяснить, какие ещё обязанности, связанные с РНК, он может выполнять помимо поддержания стволовых клеток", — говорит Calo.