Как молекулярные партнёры формируют динамические леса для белковых машин
Учёные из Детской исследовательской больницы Сент-Джуд определили ключевые детали того, как молекулярные партнёры регулируют сборку фабрик по производству белков — рибосом.
Результаты, опубликованные в журнале Nature Communications, добавляют новый элемент в понимание сборки рибосом. Они также могут указать путь к новым противораковым препаратам, нацеленным на гиперактивный аппарат производства белков, способствующий пролиферации. Исследование закладывает основу для понимания молекулярного механизма токсичности при боковом амиотрофическом склерозе (БАС).
Рибосомы собираются внутри ядрышка в клеточном ядре. Ядрышко не имеет мембраны, что отличает его от большинства других клеточных структур. Его организация происходит через процесс жидкостно-жидкостного фазового разделения, подобный динамичным цветным пузырям в лавовой лампе.
В предыдущих работах было показано, что белок нуклеофосмин помогает организовывать ядрышко и регулировать сборку рибосом. Однако оставалось загадкой, как нуклеофосмин взаимодействует с важным молекулярным партнёром SURF6, чтобы адаптировать структуру ядрышка в процессе сборки рибосом.
"Мы знали, что SURF6 — это важный ген, и без него клетка погибает, но его функциональная роль не была понятна", — сказала соавтор работы Диана Митреа. "Мы знали, что SURF6 взаимодействует с нуклеофосмином. Но в этой работе мы углубились, показав, как SURF6 модулирует каркасную структуру, удерживающую компоненты ядрышка".
Исследователи создали капли, содержащие нуклеофосмин, которые имитировали физические свойства ядрышка. Они обнаружили, что в более жидком состоянии — когда нуклеофосмин способствует сборке рибосом — белок связывается сам с собой. Однако когда субъединицы рибосом собраны, SURF6 связывается со свободными участками молекулы нуклеофосмина, что помогает поддерживать каркасную структуру.
"Эта работа показывает, как SURF6 "подхватывает" работу по поддержанию каркаса", — сказал Ричард Кривацки. "SURF6 очень распространён в клетках и сильно обогащён в ядрышке. Мы видим, что он играет буферную роль в поддержании каркаса ядрышка".
"Мы одни из первых, кто изучил динамику состава капель в реальном времени и количественно", — добавил он. "Было увлекательно просто добавить флуоресцентно меченый SURF6 в раствор вокруг уже созданных капель нуклеофосмина и наблюдать, как SURF6 проникает в эти капли, фактически вытесняя часть нуклеофосмина. Этот процесс перестраивает межмолекулярные взаимодействия, лежащие в основе фазового разделения внутри капель".
Потенциальное значение для терапии рака и БАС
По словам Митреа, базовые результаты предполагают потенциальные стратегии лечения рака, поскольку раковые клетки имеют более крупные и многочисленные ядрышки, производя больше рибосом для синтеза белков, необходимого для быстрого роста. Такие клетки могут сопротивляться биологическим сигналам стресса, которые заставили бы их совершить самоубийство (апоптоз).
"Одна из идей — сделать ядрышко мишенью для лекарств", — сказала она. "Например, воздействие на взаимодействия между нуклеофосмином и SURF6 может сделать ядрышко более чувствительным к сигналам стресса и преодолеть устойчивость раковых клеток к апоптозу".
Полученные данные также будут полезны для исследований патологии БАС. Кривацки сотрудничает с Полом Тейлором, который идентифицировал аномальные токсичные молекулы, накапливающиеся в ядрышке и связанные с БАС. Учёные работают над пониманием того, как эти молекулы влияют на функцию нуклеофосмина в ядрышке.
Сейчас команда разрабатывает более сложные лабораторные модели, имитирующие не только взаимодействие нуклеофосмина и SURF6, но и сборку рибосом из их компонентов. Исследователи планируют изучить клеточную сигнальную систему в ядрышке, управляющую сборкой рибосом, и расширить исследования на живые клетки.