Сборка машины для деградации белков может привести к новым методам лечения рака и неврологических заболеваний

Ученые из Университета штата Канзас помогли открыть новые детали сложного клеточного процесса. Их открытие может продвинуть методы лечения рака и неврологических болезней.

Исследователи из Университета штата Канзас — доцент Джерун Роэлофс и научный сотрудник Чингакхам Ранджит Сингх (оба из Отдела биологии) — возглавляли часть исследования. Оба также являются научными сотрудниками Онкологического исследовательского центра Джонсона при университете. Они работали с коллегами из Гарвардской медицинской школы, Калифорнийского университета в Сан-Франциско и Университета Канзаса. Журнал Nature недавно опубликовал наблюдения команды под названием "Reconfiguration of the proteasome during chaperone-mediated assembly".

Исследование было сосредоточено на протеасомах — белковых комплексах внутри клеток человека и других организмов, которые помогают поддерживать здоровье клеток.

"Протеасома — это большая молекулярная машина в клетке, которая разрушает другие белки, — сказал Роэлофс. — Она важна для контроля качества белков, а также для способности клетки быстро удалять специфические белки, обеспечивая тем самым здоровье и правильную функцию клетки".

Целью было лучше понять, как различные частицы внутри протеасом работают вместе, чтобы обеспечить их функцию. Ученые полагают, что нарушение работы двух ключевых частиц — и, как следствие, способности протеасомы правильно функционировать — имеет значение для развития рака, а также различных нейродегенеративных заболеваний, таких как болезни Паркинсона и Хантингтона.

Исследование в Nature основано на работе, которую Роэлофс провел в качестве постдокторанта в Гарвардской медицинской школе в 2009 году. Он обнаружил, что белки-шапероны играют ключевую роль в процессе сборки двух частиц, соединение которых дает протеасомам способность "очищать" клетки от нежелательных белков. Шапероны действуют как "прораб" для этих двух частиц.

Одно из открытий нового исследования заключается в том, что шапероны не только действуют как молекулярный прораб для двух частиц, но и контролируют момент их соединения. Также ученые узнали больше о самих частицах.

Ключевой механизм:

• Коровая частица имеет семь "карманов".
• Регуляторная частица имеет шесть "хвостов", которые вставляются в эти карманы.
• Когда они соединяются, включается функциональность протеасомы.

"В процессе сборки только один хвост фактически определяет, как коровая и регуляторная частицы связываются вместе, — пояснил Роэлофс. — Это удивительно, потому что хвостов шесть, но для специфичности нужен только один, а стыковка в карман контролируется шапероном".

Роэлофс считает, что эти данные могут выявить новые мишени для противораковых препаратов, поскольку шаперон в генах человека вовлечен в рак печени. Ингибитор протеасомы Bortezomib уже используется в лечении некоторых видов рака. Кроме того, эта информация может продвинуть исследования в области онкологии и неврологии, предоставив ученым новые пути для изучения и манипуляций.

"Это довольно фундаментальное исследование, — сказал Роэлофс. — Понимание базовой механики часто может привести к новым путям для улучшений, что крайне важно, когда речь идет о здоровье человека".

Открытия были сделаны с помощью комбинации методов, включая крио-электронную микроскопию, рентгеновскую кристаллографию, генетику дрожжей, биохимические реконституционные анализы и измерения активности протеасом. Эти методы помогли исследователям наблюдать субмикроскопические "хвосты" и сложный процесс связывания "хвост-карман", а также изучить роль шаперонов в процессе сборки коровой и регуляторной частиц.