Обнаружены молекулы, усиливающие антибиотики против устойчивых бактерий

Исследователи создали платформу для поиска уникальных комбинаций молекул, повышающих эффективность антибиотиков против устойчивых к лекарствам бактерий. Учёные из Broad Institute и Tufts University School of Medicine использовали микрофлюидный подход для скрининга более 1 миллиона комбинаций антибиотиков, малых молекул и бактерий. Они идентифицировали малую молекулу, которая усиливает действие антибиотика рифампицина на определённые бактерии, ослабляя их защиту. Команда также разработала другую, ещё более мощную молекулу.

Результаты опубликованы в Proceedings of the National Academy of Sciences и получены в Центре инноваций для трансформации открытия антибиотиков (CITADel) в Broad Institute и MIT. Цель CITADel — ускорить открытие антибиотиков против грамотрицательных бактерий, которые особенно трудно поддаются лечению и часто развивают устойчивость.

Комбинаторный скрининг ESKAPE-патогенов

Более 1 миллиона человек ежегодно умирают от устойчивых к антибиотикам инфекций. Один из подходов к решению проблемы — поиск адъювантов, молекул, которые могут повысить восприимчивость бактерий к существующим антибиотикам.

Команда сосредоточилась на трёх грамотрицательных бактериях из приоритетной группы ESKAPE Всемирной организации здравоохранения: Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa.

Для скрининга миллионов комбинаций учёные использовали технологию DropArray, разработанную в лаборатории Пола Блейни в 2018 году. Метод использует микрочипы с сотнями тысяч нанолитровых лунок, где комбинируются бактерии и соединения.

С помощью флуоресцентных штрих-кодов маркируется точная комбинация в каждой капле. Рост бактерий в лунках отслеживается под микроскопом для выявления эффективных бактерицидных комбинаций.

Результаты скрининга

Масштабированный подход позволил проанализировать панель из шести бактерий, 22 известных антибиотиков в разных концентрациях и 30 000 химических соединений — около 1,3 миллиона комбинаций за один месяц.

Выделилось соединение P2-56. Оно повышало эффективность нескольких антибиотиков против A. baumannii и K. pneumoniae и хотя бы одного антибиотика — против всех видов ESKAPE.

Команда также разработала более мощную версию молекулы — P2-56-3, которая сделала антибиотик рифампицин ещё эффективнее.

Механизм действия

Дополнительные эксперименты показали, что P2-56-3 нарушает внешнюю мембрану клеточной оболочки A. baumannii, вероятно, за счёт нарушения транспорта липоолигосахаридов. Это может повысить способность бактерии поглощать антибиотики, такие как рифампицин, которые в норме не проникают в клетку.

Требуется дальнейшая работа, чтобы определить, может ли комбинация P2-56-3 и рифампицина стать жизнеспособной терапией для людей. Однако технология делает возможным крупномасштабный комбинаторный скрининг, ранее недоступный.