Открытие открывает возможности для нового антибиотика, разработанного с помощью ИИ

Исследовательская группа недавно опубликовала статью "Rationally designed pooled CRISPRi-seq uncovers an inhibitor of bacterial peptidyl-tRNA hydrolase" в Cell Reports. В этом исследовании команда создала коллекцию бактериальных мутантов, чтобы понять, как новый тип антимикробной молекулы, обнаруженный с помощью их инструментов искусственного интеллекта, останавливает рост бактерий.

Их работа идентифицировала уникальную комбинацию соединения и его бактериальной мишени, открывая захватывающие возможности для разработки нового антибиотика. Команда включает доктора А. С. М. Зисанура Рахмана, Джулиету Новомисски Нечкофф и доктора Сильвию Т. Кардону.

Как это исследование решает проблему антибиотикорезистентности?

Проблема устойчивости к антибиотикам критически важна, и новые подходы к их открытию отчаянно необходимы.

Как антибиотики убивают бактерии?

Антибиотик убивает бактерии, связываясь и нарушая работу части их клеточной машинерии. Эта мишень обычно выполняет процесс, необходимый для выживания, поэтому, когда антибиотик ингибирует эту машинерию, клетка погибает.

Какой подход использовали в исследовании?

Снижение количества мишени антибиотика может сделать клетку гиперчувствительной к нему. Доктор Зисанур Рахман применил новую технику с использованием инструментов CRISPR для идентификации мишени антибиотиков, снижая количество различных клеточных компонентов и выискивая гиперчувствительные бактерии.

Чем ваш инструмент CRISPR отличается?

Мы используем CRISPR-интерференцию (CRISPRi) вместо обычного CRISPR, потому что эта техника не разрезает ДНК, а снижает экспрессию гена. Если обычный CRISPR — это кнопка отключения звука, то CRISPRi — это уменьшение громкости. Это позволяет изучать жизненно важные (essential) гены, не убивая анализируемую клетку.

Почему фокус на жизненно важных генах?

Потому что нацеливание на жизненно важные гены — хорошая стратегия для разработки новых антибиотиков. Если прервать критическую клеточную функцию, бактерии не выживут.

Как вы применили рациональный дизайн для создания библиотеки мутантов?

Традиционные объединённые (pooled) библиотеки страдают от неравномерного роста мутантов, что приводит к потере важных мишеней. Зисан создал высокоэффективную библиотеку CRISPR-мутантов под названием CIMPLE (CRISPRi–mediated pooled library of essential genes).

Это коллекция бактерий, у каждой из которых подавлен (knocked down) разный ген. Анализируя характеристики роста отдельных CRISPRi-мутантов, мы могли предсказать, какие мутанты будут недостаточно представлены в объединённой системе. Мы использовали CIMPLE на совершенно новом ингибиторе роста, ранее обнаруженном с помощью ИИ, — «загадочном препарате».

Как вы применили новый инструмент для открытия антибиотиков?

Мы использовали CIMPLE на новом, неохарактеризованном ингибиторе роста. Мы обнаружили, что новое соединение нацелено на пептидил-тРНК гидролазу (Pth) — жизненно важный бактериальный фермент, который помогает в синтезе белка. Для продолжения работы над этой мишенью мы сотрудничали с экспертом по таким ферментам: доктором Юрием Поликановым из Университета Иллинойса в Чикаго.

Насколько значимо это исследование для области открытия антибиотиков?

Разработка CIMPLE предоставляет более надёжный и эффективный метод идентификации новых антибактериальных мишеней, что крайне важно в условиях острой необходимости в новых антибиотиках для борьбы с лекарственной устойчивостью. Открытие Pth в качестве мишени для нового противомикробного средства — прямой результат этого улучшенного методологического подхода. Таким образом, эта статья представляет новый мощный инструмент для открытия антибиотиков и идентифицирует новую мишень для антибактериальных соединений.