Учёные представили инструмент для выявления зарождающейся антибиотикорезистентности в бактериях окружающей среды

Мультирезистентные бактерии ежегодно убивают пять миллионов человек, а новые устойчивые патогены появляются быстрее, чем учёные успевают разрабатывать методы лечения.

Исследователи создали платформу, которая выявляет гены устойчивости к лекарствам, уже циркулирующие в окружающей среде, до их появления в клинической практике, и напрямую использует эту информацию для разработки антибиотиков, устойчивых к резистентности.

Результаты, опубликованные в PNAS, используют метагеномные исследования так называемого "резистома" в качестве системы раннего предупреждения, которая может сигнализировать учёным о резистентности, которая, вероятно, станет проблемой в будущем. Эта информация позволяет заранее оптимизировать разрабатываемые антибиотики, чтобы сделать их более устойчивыми к микробным угрозам.

Неиспользованный потенциал

Разработка антибиотиков часто представляет собой бесконечный цикл поиска новых соединений для замены тех, которые стали неэффективными. Лаборатория Шона Ф. Брейди в Университете Рокфеллера предположила, что существует лучший путь. Они знали, что бактерии в природе тысячелетиями боролись друг с другом с помощью антибиотиков и генов устойчивости, образуя огромный резервуар механизмов резистентности в окружающей среде, который, как теперь известно, включает многие из тех же механизмов, что появились в клиниках.

Анализ данных

В исследовании команда сосредоточилась на альбицидине — перспективном кандидате в антибиотики. Используя 3.5 терабаз пар микробной ДНК, извлечённой из почвы (примерно 700 000 бактериальных геномов), они создали метагеномную библиотеку и ввели её в E. coli — модельный бактериальный хозяин, которого можно было легко скринировать для выявления генов устойчивости к альбицидину.

Бактерии, выжившие после воздействия альбицидина, были изолированы, а их гены устойчивости секвенированы. Скрининг выявил восемь классов генов резистентности, которые были проанализированы, чтобы определить, как каждый из них инактивирует препарат.

Чтобы понять, как обойти эти механизмы устойчивости, исследователи изучили природные структурные варианты альбицидина, исходя из предположения, что эти варианты могли эволюционировать в борьбе между почвенными микробами для преодоления резистентности. Каждый протестированный вариант имел уникальный профиль уязвимости к различным типам устойчивости, что выявило химические особенности, помогавшие некоторым вариантам оставаться эффективными.

Один вариант (конгенер 10), имевший несколько структурных отличий от альбицидина, был особенно перспективным, так как продолжал функционировать в присутствии наиболее распространённых типов резистентности.

В конечном итоге команда продемонстрировала, что их метод может направлять разработку лекарств путём создания новых версий альбицидина, которые сочетали в себе наиболее защитные особенности в соединениях, остававшихся эффективными даже против самых мощных белков устойчивости.

Брейди, Пик и коллеги надеются, что фармацевтические компании внедрят их технику для проверки восприимчивости кандидатного препарата к уже существующим в окружающей среде формам резистентности при принятии решения о продолжении разработки.

В краткосрочной перспективе команда планирует применить свою скрининговую платформу к другим антибиотикам, разработанным в лаборатории Брейди. Выявляя и устраняя уязвимости окружающей среды на раннем этапе, они надеются получить кандидатов с более длительным клиническим сроком службы и меньшей вероятностью быть скомпрометированными резистентностью.