Битва X-хромосом: белковые комплексы MOF регулируют генетическое равновесие

У животных с половым диморфизмом часто наблюдается неравное количество X-хромосом: у самцов одна, а у самок — две. Это создает эволюционное давление для развития компенсаторных механизмов. У одних видов, например, плодовых мушек, происходит up-regulation (повышение активности) единственной X-хромосомы у самцов. У других, включая мышей и человека, у самок инактивируется одна из двух X-хромосом.

Ученые из Института иммунобиологии и эпигенетики им. Макса Планка во Фрайбурге обнаружили, что один и тот же эволюционно стабильный белок MOF, регулирующий дозу X-хромосом у мух, также участвует в компенсаторных механизмах у мышей. Причем эта регуляция осуществляется не одним, а двумя различными белковыми комплексами с MOF.

• У самцов дрозофил комплекс MSL с ферментом MOF заставляет единственную X-хромосому работать с удвоенной эффективностью.
• У мышей-самок, наоборот, происходит инактивация одной из двух X-хромосом.

Исследование под руководством Асифы Ахтар показало, что два высококонсервативных комплекса влияют на повышение активности и инактивацию, оркеструя работу регулятора MOF.

"Наиболее интригующе то, что MOF и его белковые партнеры поддерживают активность обеих X-хромосом в женских стволовых клетках, что необходимо для сохранения их уникальных свойств", — сказала Асифа Ахтар.

В развивающихся женских особях млекопитающих одна из X-хромосом должна быть инактивирована для выравнивания дозы генов с самцами (дозовая компенсация). Однако в эмбриональных стволовых клетках обе X-хромосомы остаются активными. Исследование выявило центральную роль комплексов MOF в этой регуляции:

1. Комплекс MOF-MSL регулирует ген Tsix, который подавляет производство Xist — РНК, ответственной за инактивацию X-хромосомы.
2. Комплекс MOF-NSL обеспечивает сохранение идентичности стволовых клеток, активируя несколько факторов и эффективно противодействуя экспрессии Xist.

Детальное понимание взаимодействий комплексов MSL и NSL по всему геному стало возможным благодаря комбинации методов секвенирования и биохимических экспериментов.

Фермент MOF отвечает за ацетилирование гистонов — посттрансляционную модификацию, которая повышает доступность ДНК для аппарата экспрессии генов. Полученные знания открывают путь к лучшему пониманию сложных процессов, таких как эмбриональное развитие, органогенез и патогенез заболеваний, включая рак.