Компьютерное моделирование раскрывает корни лекарственной устойчивости

Новое суперкомпьютерное моделирование выявило роль транспортных белков, называемых эффлюксными насосами, в формировании лекарственной устойчивости у бактерий. Это исследование может привести к повышению эффективности препаратов против опасных для жизни заболеваний и восстановлению действенности вышедших из употребления антибиотиков.

Некоторые опасные инфекции не поддаются лечению антибиотиками, потому что эффлюксные насосы внутри грамотрицательных бактерий выводят лекарства до того, как они подействуют. Один тип насоса, который до недавнего времени изучался лишь частично, был полностью смоделирован с использованием суперкомпьютеров в Лос-Аламосской национальной лаборатории. Результаты, опубликованные 28 ноября в Scientific Reports, позволяют лучше понять движение и функции этих насосов.

Для этого исследования ученые сосредоточились на эффлюксных насосах внутри бактерии Pseudomonas aeruginosa, которая может вызывать серьезные заболевания, такие как пневмония и сепсис. В P. aeruginosa основной тип насоса называется MexAB-OprM и состоит из трех белков: MexA, MexB и OprM.

Это очень крупная система — примерно полтора миллиона атомов. Насос MexAB-OprM охватывает как внутреннюю, так и внешнюю мембраны грамотрицательных бактерий и соединяет внутреннюю часть клетки и периплазму с внешней средой, создавая путь для выхода молекул лекарства.

Суперкомпьютеры Лаборатории впервые выполнили атомистическое моделирование всего насоса MexAB-OprM, встроенного в двойную мембранную систему, в микросекундном временном масштабе.

Затем исследователи использовали симуляции для изучения динамики собранного насоса и понимания того, как его функциональность возникает из этой динамики. Аминокислотные взаимодействия, стабилизирующие комплекс между MexA и OprM, также были независимо перепроверены с помощью вычислительной техники, называемой анализом ковариации последовательностей.

Применение этих вычислительных методов к множеству эффлюксных насосов, обнаруженных у разных грамотрицательных патогенов, должно позволить ученым выяснить, являются ли общие механизмы общими для разных насосов или специфичными для каждого. Например, аминокислотные взаимодействия, стабилизирующие структуру насоса, могут стать мишенью для разработки лекарств, чтобы блокировать сборку или функцию насоса, тем самым вновь сделав эффективными ныне бесполезные антибиотики.