Ингибиторы эффлюксных насосов: как объемные мутации помогают бороться с бактериями

Медицина проигрывает гонку вооружений с бактериями. Устойчивость к антибиотикам угрожает не только лечению инфекций, но и проведению жизненно важных операций, таких как шунтирование сердца или трансплантация органов. Число новых антимикробных препаратов сокращается, поэтому понимание механизмов устойчивости бактерий становится критически важным.

В исследовании, опубликованном в этом месяце в журнале Antimicrobial Agents and Chemotherapy, ученые из Университета Осаки получили новые данные о структуре бактериального белка — эффлюксного насоса. Этот белок участвует в формировании устойчивости к антибиотикам, и его структура влияет на способность лекарств воздействовать на него.

Многие антибиотики (например, пенициллин или эритромицин) проникают в бактериальную клетку и нарушают работу ее молекулярных механизмов. Эффлюксный насос служит бактерии защитой: он выкачивает вредные для клетки соединения (включая антибиотики) наружу. Устойчивые к антибиотикам бактерии часто имеют множество таких насосов на своей поверхности.

Для противодействия этой защите были созданы препараты — ингибиторы эффлюксных насосов. Они эффективны не против всех типов насосов. Понимание того, как эти препараты связываются с насосами, необходимо для создания новых лекарств.

Ведущий автор Сейджи Ямасаки сообщает: «Мы обнаружили пространственные характеристики сайта связывания ингибитора в бактериальном эффлюксном насосе. Нам удалось провести этот анализ, изучив структуру белка и создав серию мутантных насосов».

С помощью генетических манипуляций ученые изменяли положение «объемной» аминокислоты триптофана в конкретном насосе MexB. Это позволило определить, какие позиции важны для связывания специфического ингибитора ABI-PP и блокировки работы насоса. Оказалось, что объемные мутации в верхней и средней части сайта связывания наиболее эффективно препятствуют связыванию ABI-PP.

Старший автор Кунихоко Нишино отмечает: «Наши результаты подчеркивают, что общие пространственные характеристики сайта связывания ингибитора более важны для предотвращения ингибирования, чем единичные мутации. Мы надеемся, что эта работа поможет в рациональном дизайне препаратов, нацеленных на эффлюксные насосы, что позволит бороться с устойчивыми бактериями в будущем».

Статья «Spatial Characteristics of the Efflux Pump MexB Determine Inhibitor Binding» была опубликована в Antimicrobial Agents and Chemotherapy.