Ученые усилили способность антибиотиков побеждать устойчивые бактерии с помощью молекул PPMO

Исследователи из Медицинского центра UT Southwestern разработали стратегию преодоления ключевой защиты, которую устойчивые к лекарствам бактерии используют для отражения атаки антибиотиков.

Устойчивость к антибиотикам стала крупной проблемой общественного здравоохранения – по данным CDC, в США ежегодно более 2 миллионов заболеваний вызываются антибиотикорезистентными бактериями, что приводит к 23 000 смертей.

Результаты исследования, опубликованные в PLOS Biology, описывают, как две научные группы создали синтетическое соединение, блокирующее бактериальный насос, используемый для выведения антибиотиков. Бактерии, использующие эти "эффлюксные насосы" и обработанные новым соединением, становятся чувствительными к антибиотикам, к которым ранее были устойчивы.

Результаты "потенциально имеют огромное значение для клинических инфекционных заболеваний", – сказала доктор Триш Перл. "В эпоху, когда выбор антибиотиков все более ограничен из-за резистентности, а новые агенты почти не разрабатываются, это становится новым и захватывающим инструментом".

Эксперимент был сосредоточен на Escherichia coli (E. coli) и бактериальных патогенах со схожими генетически эффлюксными насосными комплексами. E. coli принадлежит к большому семейству бактерий Enterobacteriaceae, играющему важную роль в заболеваниях человека и становящемуся все более устойчивым к антибиотикам.

Впервые исследователи адаптировали одно из этих синтетических соединений, относящихся к классу PPMO (пептид-конъюгированные фосфородиамидатные морфолино олигомеры), чтобы нацелиться на конкретный эффлюксный насос в бактериальных клеточных стенках, – сказал доктор Дэвид Гринберг, старший автор исследования.

Соединение PPMO само по себе не убивает бактерии, но мешает им выводить антибиотик, позволяя препарату выполнять свою работу.

"Это просто другая стратегия, – сказал доктор Гринберг. – Есть много интереса к разработке новых антибиотиков или антибиотиков, действующих новыми способами. Другой способ решения этой задачи – попытаться сделать устойчивый организм чувствительным".

Несмотря на наличие многих отличных антибиотиков, бактерии развивают устойчивость к наиболее часто используемым, вынуждая врачей назначать более высокие дозы или применять препараты "последней линии защиты", – сказал со-старший автор доктор Эрдал Топрак.

Для решения этой проблемы объединились две лаборатории. Лаборатория доктора Гринберга пыталась создавать новые антибиотики с помощью PPMO – также называемых антисмысловыми молекулами, поскольку они могут имитировать ДНК или РНК и связываться с генетической последовательностью мРНК, блокируя механизм сборки белков. Лаборатория доктора Топрака изучала, как бактерии становятся устойчивыми к антибиотикам. Около года назад его команда выявила мутацию в E. coli, которая повышала чувствительность к препаратам, блокируя эффлюксный насосный комплекс AcrAB-TolC. Ученые объединили усилия для создания PPMO, нацеленного на этот важный комплекс E. coli.

В исследовании они сообщили, что PPMO, разработанный для предотвращения создания белка AcrA, значительно повысил эффективность антибиотиков против E. coli в клеточных моделях – в 2–40 раз. Некоторые антибиотики, которые никогда не использовались против E. coli, считаясь неэффективными, убивали бактерии в сочетании с AcrA-PPMO.

AcrA-PPMO также был эффективен против патогенов человека Klebsiella pneumoniae и Salmonella enterica, поскольку эти бактерии содержат тот же эффлюксный насос с совпадающей генной последовательностью.

Следующим шагом будет изучение эффекта AcrA-PPMO на животных моделях. Исследователи также изучат, может ли PPMO быть эффективным против других крайне устойчивых штаммов бактерий.

Со-ведущими авторами исследования были Дилай Хазал Айхан и Юсуф Талха Тамер. Также внес вклад доктор Сет Дейли. Работа финансировалась Национальными институтами здоровья (NIH) и Программой Endowed Scholars Университета Техаса.

Среди других авторов были два сотрудника компании Sarepta Therapeutics, которая владеет многочисленными патентами на методы синтеза и использования PPMO. Доктор Гринберг получает исследовательскую поддержку от Sarepta, владеет патентами, связанными с PPMO, и получает роялти по лицензионному соглашению.