Митонуклеарные взаимодействия в контроле жизненного цикла

Митонуклеарные взаимодействия, как считается, играют важную роль в так называемом "жизненном цикле" (life history) эукариотических организмов. Недавний тематический выпуск Philosophical Transaction of the Royal Society включает серию статей, пытающихся связать митохондриальный генотип с фенотипом. Среди них выделяется работа, использующая специально созданные популяции плодовых мушек для изучения митонуклеарных взаимодействий в реакциях жизненного цикла на изменения среды.

Конфликт между долголетием и плодовитостью

Исследование под руководством Флоренсии Камус из Университетского колледжа Лондона изучало, как диета влияет на контролируемый митонуклеарными взаимодействиями конфликт между долголетием и плодовитостью. Учёные создали панель мух, сопоставив 10 митохондриальных гаплотипов с двумя ядерными гаплотипами. МтДНК мух варьирует между разными популяциями в среднем примерно в 50 позициях пар оснований — схожий уровень вариаций наблюдается в нашей собственной мтДНК длиной более 16 000 пар оснований.

Неожиданный вывод: наличие "дикого типа" мтДНК и ядерной ДНК (нДНК) для любой конкретной популяции мух всегда, по-видимому, является наихудшим сценарием. Соответствующий автор Ник Лейн предполагает, что некоторое несоответствие полезно, поскольку активирует стрессовые реакции, ведущие к улучшению здоровья и увеличению продолжительности жизни. Исследователи обнаружили, что у некоторых мух с небольшим несоответствием улучшались все показатели — они даже становились более плодовитыми.

Поиск физического смысла гаплотипов

Чтобы установить физический смысл "митонуклеарных гаплотипов", необходимо построить функциональные связи между ними. Например, у шерпов Тибета есть множество ядерных и митохондриальных SNP, которые независимо дают преимущества в среде выше 4000 футов, где уровень кислорода снижен почти вдвое. Частоты SNP T3394C и G7697A, которые являются определяющими сайтами митохондриальной гаплогруппы M9a1a1c1b, значительно более распространены в этих высокогорных популяциях. Аллель G7697A, в частности, находится в гене субъединицы II комплекса IV дыхательной цепи, где, по-видимому, напрямую влияет на утилизацию кислорода.

Со стороны нДНК варианты генов, кодирующих EGLN1, PPAR1 и индуцируемый гипоксией фактор EPAS1, рассматриваются как хорошие кандидаты для объяснения ключевых адаптивных особенностей тибетцев. Такие гены могут в конечном итоге обеспечить предполагаемые митонуклеарные связи.

Проблема гетероплазмии и мозаицизма

Возможно, самый важный вопрос в области митонуклеарной совместимости — это огромное "чёрное ящик" под названием митохондриальная гетероплазмия. Проблема в том, что у многих из нас в клетках присутствует более одного митохондриального генома. Гетероплазмия у человека обычно колеблется от 1 до 14. Более того, разные органы, как правило, имеют разный уровень гетероплазмии.

NUMTs (Nuclear Mitochondrial DNA segments): Наша нДНК содержит многочисленные остаточные копии мтДНК, которые со временем встроились в различные участки хромосом. Это значительно затрудняет определение истинной гетероплазмии. Чтобы быть уверенным, что вы имеете дело с настоящей мтДНК, а не с NUMTs, требуется секвенирование с глубиной покрытия не менее 3000x для частот минорных аллелей до 3%.

Дополнительное осложнение: многие совершенно нормальные люди на самом деле являются мозаиками — они построены более чем из одного полного набора нДНК. Такие люди могут родиться химерами (например, из-за поглощения близнеца во время развития) или стать мозаиками позже в жизни (например, после трансплантации органа или костного мозга).

Перспективы и значение

По всему миру бесчисленное множество детей страдают от редких орфанных заболеваний, не имеющих ни лечения, ни правильного диагноза. Автор предполагает, что многие из этих болезней, которые сейчас строго относят либо к ядерным, либо к митохондриальным расстройствам, на самом деле могут быть случаями того, что уместнее назвать "митонуклеарным редким заболеванием". То есть заболевание, проявляющееся только при определённых комбинациях митонуклеарных гаплотипов.

Статья написана Джоном Хьюиттом. Исследование, рассмотренное в статье, получило грант на исследования от bgc3 (венчурного подразделения фонда Microsoft-Gates) Нику Лейну.