Как яйцеклетки выбирают лучшие митохондрии для передачи потомству

Развивающиеся яйцеклетки проводят тестирование, чтобы отобрать самые здоровые энергопроизводящие органеллы для передачи следующему поколению. Новое исследование на плодовых мушках, опубликованное 15 мая онлайн в Nature, показывает, как осуществляется этот отбор.

Работа сосредоточена на митохондриях — клеточных машинах, превращающих сахара, жиры и белки в энергию для миллионов клеток организма. Под руководством исследователей из NYU School of Medicine и Университета Торонто команда впервые с помощью техники прямой визуализации наблюдала, как материнские репродуктивные клетки тщательно выбирают, какие митохондрии передать.

«Наши результаты подтверждают теорию о том, что яйцеклетки осуществляют отбор митохондрий», — говорит старший автор исследования Рут Леманн. «Результаты закладывают основу для новых подходов к лечению митохондриальных заболеваний, к которым относятся миопатии, вызывающие мышечную слабость, неврологические проблемы и формы диабета».

Митохондрии уникальны тем, что имеют собственную ДНК — митохондриальную (мтДНК). В отличие от гораздо большего генома в ядре клетки, мтДНК передается только через материнские яйцеклетки.

МтДНК также более склонна к случайным изменениям или мутациям, которые накапливаются с возрастом, но также возникают при развитии репродуктивных клеток, вызывая наследственные заболевания примерно у одного из 4300 детей, рожденных в США.

Наблюдение за отбором

Долгосрочной проблемой в этой области была неспособность отличить «хорошие» митохондрии от плохих, что мешало понять, как митохондрии сортируются и наследуются.

По этой причине текущее исследование проводилось на плодовых мушках (Drosophila melanogaster), сконструированных для наличия смеси хороших (функциональных) и плохих (мутантных) митохондрий с флуоресцентными метками. Этот вид мух, имеющий много общих с человеком клеточных особенностей, включая отбор митохондрий, служит ключевым модельным организмом.

Для защиты своей функции митохондрии соединены в длинные взаимосвязанные трубки, каждая из которых содержит множество молекул мтДНК. В этих трубках митохондрии с генетическими дефектами, не позволяющими производить любой из 13 важных для выработки энергии белков (например, Аденозин-Три-Фосфат (АТФ)), могут выжить, «заимствуя» функциональные белки, произведенные другими здоровыми копиями ДНК в той же трубке.

Визуализация процесса отбора митохондрий в яйцеклетках мух показала, что он запускается точно рассчитанным снижением уровня белка Mitofusin, который позволяет митохондриям сливаться. При падении уровня Mitofusin митохондрии разделялись на фрагменты, так что каждый фрагмент в среднем содержал гораздо меньше полных наборов мтДНК. Это заставляло каждую митохондрию самостоятельно производить энергию, причем фрагментированные митохондрии с мутантной мтДНК справлялись с выработкой АТФ хуже.

На основе этой конкуренции плохие митохондрии устраняются, и пул митохондрий в зрелых яйцеклетках становится более способным поддерживать здоровый эмбрион.

Наблюдение за флуоресцентными метками выявило период, в течение которого плохие митохондрии устранялись во время развития ооцитов у мух. Это новообретенное время, в свою очередь, раскрыло механизм сортировки, поскольку отбор происходил только на той стадии развития, когда митохондрии были фрагментированы. Исследование также определило, что дефектные митохондрии удалялись через митофагию — процесс, известный маркировкой отходов для уничтожения, с участием белков Atg1 и BNIP3.

Падение уровня Mitofusin и фаза фрагментации были не только необходимы для отбора против дефектных митохондрий в женских репродуктивных клетках, но и запускали отбор при искусственной индукции в нерепродуктивных клетках, где это не происходит естественно. Это открытие заложило основу для уже ведущихся исследований, изучающих, можно ли индуцировать митохондриальную фрагментацию (путем временного блокирования слияния) в тканях тела как «очиститель ДНК» для болезней, вызванных изменениями мтДНК, накапливающимися с возрастом.