Контроль качества белков и митохондрии

Белковые агрегаты токсичны для функции митохондрий и нарушают снабжение клеток химической энергией. Команда LMU охарактеризовала белковый комплекс, предотвращающий накопление таких отложений в органеллах.

Митохондрии — это энергостанции, снабжающие клетки высших организмов химической энергией, необходимой для их метаболизма. Любые нарушения их функции, такие как аномальное накопление неправильно свернутых белков, должны быстро обнаруживаться и устраняться. Исследовательские группы под руководством Вальтера Нойперта (Биомедицинский центр LMU) и Роланда Бекманна (Генцентр) в сотрудничестве с Тошифуми Инадой (Университет Сендай, Япония) выяснили один из механизмов, с помощью которого клетка подавляет образование токсичных агрегатов белков, предназначенных для митохондрий. Результаты опубликованы в журнале Nature.

Белки синтезируются рибосомами, которые декодируют матричную РНК (mRNA). Если этот процесс прерывается и ведущая рибосома останавливается, следующие рибосомы скапливаются позади неё. В таких условиях присоединённые (неполные) белки могут взаимодействовать друг с другом, образуя агрегаты. Для разрешения таких "заторов" клетка активирует механизм рибосом-ассоциированного контроля качества (RQC). Путём RQC две субъединицы остановившихся рибосом диссоциируют, а к остановленному C-концу дефектного белка на большой (60S) субъединице присоединяются аминокислоты аланин (A) и треонин (T). Таким образом, неполный белок высвобождается, а "CAT-хвост" помечает его для последующей деградации.

Однако для митохондриальных белков существует дополнительная сложность. Большинство из них синтезируется в цитоплазме рибосомами, прикреплёнными к порам митохондриальной мембраны, через которые нативные белки напрямую поступают в органеллу. Эта тесная связь синтеза с импортом в митохондрии затрудняет высвобождение и разрушение помеченных CAT-хвостом белков в цитоплазме. Более того, сами такие белки имеют повышенную склонность к агрегации, поэтому их импорт особенно вреден для функции митохондрий.

Клетка эволюционировала альтернативную форму RQC специально для митохондриальных белков. Ранее авторы показали, что ключевую роль в этом пути играет белок Vms1. "Комбинируя структурный анализ на основе крио-электронной микроскопии с биохимическими, молекулярно-биологическими и генетическими экспериментами, мы теперь выяснили, как работает Vms1", — говорит Бекманн. Vms1 способен диссоциировать рибосому и высвобождать остановленный белок независимо от того, имеет ли он CAT-последовательность. Таким образом, он эффективно противодействует добавлению CAT-последовательностей к митохондриальным белкам, снижая риск агрегации и её пагубного влияния на функцию митохондрий и, как следствие, клетки.

Кроме того, Бекманн и коллеги идентифицировали ранее не охарактеризованный белок, участвующий в этом процессе, и показали, как он взаимодействует с Vms1. Новые результаты могут способствовать лучшему пониманию широкого спектра заболеваний, включая метаболические и нейродегенеративные состояния, связанные с повреждением функции митохондрий.