Мутации в митохондриях яйцеклеток стареющих приматов: обнаружено защитное плато

Новые мутации в митохондриальных геномах развивающихся яйцеклеток у стареющих макак-резусов возникают с возрастающей скоростью, но этот рост выходит на плато в определённом возрасте и не так велик, как в нерепродуктивных клетках (мышц, печени). Исследование с использованием высокоточного метода секвенирования ДНК предполагает существование защитного механизма, который поддерживает относительно низкую частоту мутаций в половых клетках приматов. Это может быть связано со способностью приматов (и людей) к репродукции в более позднем возрасте.

"Из-за болезней человека, вызванных мутациями в митохондриальном геноме, и тенденции в современных обществах заводить детей в более старшем возрасте, жизненно важно понять, как мутации накапливаются с возрастом", — говорит Катерина Макова, руководитель исследования.

Методология: преодоление ошибок секвенирования

Изучение новых мутаций затруднено, так как их сложно отличить от ошибок секвенирования. Команда использовала метод duplex sequencing:

• Строятся консенсусные последовательности для каждой из двух комплементарных цепей ДНК отдельно.
• Ошибки крайне маловероятны в одном и том же месте на обеих цепях.
• Изменение, присутствующее на обеих цепях, считается истинной мутацией.

Результаты: сравнение тканей

Были секвенированы митохондриальные геномы из клеток печени, мышц и ооцитов (клеток-предшественниц яйцеклеток) макак в возрасте от 1 до 23 лет (почти весь репродуктивный период). Ооциты использовались, так как митохондрии наследуются исключительно по материнской линии.

• Печень: Наиболее резкое увеличение частоты мутаций — в 3.5 раза за ~20 лет.
• Мышцы: Увеличение частоты мутаций в 2.8 раза.
• Ооциты: Увеличение частоты мутаций в 2.5 раза до возраста 9 лет, после чего показатель оставался стабильным (плато).

"Ооциты — особые клетки. Они образуются до рождения и годами находятся в яичнике. Можно было ожидать, что они накопят множество мутаций, но вместо этого мы видим, что накопление останавливается. Это указывает, что зародышевая линия может быть более устойчивой, чем мы думали", — отмечает Франсиско Диас, соавтор исследования.

Дополнительные находки

• Обнаружена вариация частоты мутаций по всему митохондриальному геному, включая "горячие точки", специфичные для ткани.
• Одна из таких точек расположена в области, ответственной за копирование митохондриальных геномов.

Вывод

Исследование на модели приматов позволяет предположить, что ооциты могут обладать механизмом защиты или репарации своей митохондриальной ДНК. Этот механизм, действующий, возможно, на уровне элиминации дефектных митохондрий или ооцитов, является адаптацией, позволяющей размножаться в более позднем возрасте.

Исследование опубликовано онлайн на неделе 4 апреля 2022 года в журнале The Proceedings of the National Academy of Sciences.