Разгадана тайна мутаций митохондрий: случайная сортировка помогает избавляться от брака

В ядре клетки находятся 23 пары хромосом с основной частью генома. Однако 37 особых генов расположены в митохондриях — внутриклеточных структурах, отвечающих за дыхание и производство энергии.

При копировании митохондриальной ДНК возникают ошибки. Накопление этих мутаций может привести к неизлечимым болезням, таким как синдром Ли и наследственная оптическая нейропатия Лебера. Во всем мире более чем у 1 из 10 000 человек есть расстройства, вызванные дефектами митохондриального генома.

В отличие от ядерных хромосом, которые мы наследуем от обоих родителей, митохондрии передаются потомству только от матери. Это исключает обычный процесс половой рекомбинации, который исправляет дефекты генома. Десятилетия биологи предполагали, что без этого механизма репарации митохондриальные гены должны быстро накапливать вредные мутации.

Однако митохондриальные заболевания у людей относительно редки. Недавние эксперименты с человеческими эмбрионами показали низкий уровень митохондриальных мутаций в большинстве здоровых клеток. Что же мешает дефектам достигать опасного уровня?

Случайное распределение митохондрий

Типичная человеческая клетка содержит сотни митохондрий, каждая из которых имеет множество копий генома. Если повреждены лишь несколько копий, остальные митохондрии могут производить достаточно энергии, и клетка функционирует нормально. Самые тяжелые расстройства развиваются, только когда мутируют 60–90% митохондрий в клетке. Таким образом, низкий уровень мутаций может скрыто сохраняться в клетках на протяжении поколений.

Недавняя теоретическая работа предсказала механизмы, которые, вероятно, эволюционировали для выявления и устранения этих скрытых дефектов. Основной принцип — простая сортировка здоровых и поврежденных митохондрий.

При делении клетки в развивающемся эмбрионе митохондрии случайным образом распределяются между двумя дочерними клетками. По чистой случайности одна из них наследует больше дефектов. Если этот процесс повторяется многократно, значительная часть дочерних клеток накопит столько мутаций, что не выживет.

С другой стороны, это приводит к появлению клеток с ещё меньшим количеством мутаций, чем у исходной клетки. Этот простой механизм деления и случайной сортировки может производить клетки, насыщенные здоровыми митохондриями, которые в дальнейшем дадут начало репродуктивным клеткам (яйцеклеткам) без мутаций.

Ученые полагают, что многие особенности человеческой репродуктивной системы эволюционировали для повышения эффективности этой случайной сортировки. Например:

• Наследование митохондрий только от матери, вероятно, замедляет накопление дефектных генов, так как смешивание двух разных типов органелл позволило бы редким дефектам легче скрываться.
• Ограничение числа делений при производстве яйцеклетки (всего 24 цикла у женщин) снижает риск появления новых ошибок копирования. У мужчин, чьи митохондрии не передаются потомству, к 30 годам происходит более 400 делений клеток для производства сперматозоидов.

Теория также предсказывает, что случайная сортировка работает лучше всего, когда количество митохондрий в клетке мало. При малом их числе вредные эффекты дефектных генов становятся очевидными сразу на уровне клетки, которую затем можно устранить.

Наблюдение за предсказанным теорией

Недавнее исследование человеческих эмбрионов подтвердило эти предсказания. Было обнаружено, что количество митохондрий резко сокращается в процессе развития — с 1 миллиона в оплодотворенной яйцеклетке до примерно 1500 на клетку в 4-недельном эмбрионе. Также выяснилось, что клетки из более старших эмбрионов имели меньше митохондриальных мутаций, что означает элиминацию клеток с наибольшими дефектами в ходе эмбрионального развития.

Пока неясно, как именно клетки с наибольшим количеством мутаций избирательно удаляются. Но поскольку большинство вредных мутаций устраняются на стадии, когда клетки начинают дышать активнее, ученые предполагают, что поврежденные митохондрии просто не могут произвести достаточно энергии для выживания клетки.

Остается много вопросов. Например, почему клетки с высоким уровнем дефектных митохондрий иногда избегают этих механизмов контроля качества, что приводит к неизлечимым расстройствам? Более глубокое понимание этих процессов может помочь лучше оценивать риски митохондриальных заболеваний и разрабатывать методы их полного предотвращения.