Новый механизм регуляции митохондрий в определении судьбы стволовых клеток
Митохондрии играют ключевую роль в приобретении плюрипотентности и определении клеточной судьбы. Митохондриальный ответ на развернутые белки (UPRmt) — важный ретроградный регуляторный путь, передающий сигналы от митохондрий к ядру. Его могут активировать различные факторы: дисбаланс в гомеостазе митохондриальных белков, повышенный уровень активных форм кислорода (ROS), несоответствие в экспрессии митохондриальных и ядерных генов, а также дисфункция митохондрий.
В то время как у нематод UPRmt замедляет старение и хорошо изучен, у млекопитающих его регуляторные механизмы сложнее, а роль в определении клеточной судьбы и развитии оставалась малоизученной.
Исследовательская группа под руководством профессора Лю Сингуо из Гуанчжоуских институтов биомедицины и здоровья Китайской академии наук (Nature Metabolism) обнаружила, что UPRmt транзиторно активируется на ранних этапах приобретения плюрипотентности, а затем постепенно затухает.
Ключевые открытия:
- Роль c-Myc: Белок c-Myc оказался ключевым фактором активации UPRmt — его сверхэкспрессия значительно повышала уровень маркера UPRmt Hsp60, в отличие от других факторов (Sox2, Klf4, Oct4).
- Влияние на MET: Активация UPRmt во время приобретения плюрипотентности подавляет мезенхимально-эпителиальный переход (MET). Этот же регуляторный механизм действует при ранней дифференцировке млекопитающих и в опухолях, усиливая миграцию и инвазию раковых клеток.
- Новый ключевой игрок — c-Jun: Учёные идентифицировали протоонкоген c-Jun как новый ключевой фактор в ретроградной передаче сигнала UPRmt. Активация UPRmt повышает экспрессию c-Jun, который, в свою очередь, ингибирует приобретение плюрипотентности.
- Молекулярный механизм: Через транскрипционную регуляцию c-Jun повышает экспрессию ферментов метаболизма ацетил-КоА, что снижает его уровень. Поскольку ацетил-КоА тесно связан с ацетилированием гистонов, активация UPRmt приводит к снижению гистоновой ацетиляции, в частности уровня H3K9Ac.
- Эпигенетические последствия: Активированный UPRmt уменьшает связывание H3K9Ac с промоторами эпителиальных генов (например, E-кадгерина и Epcam). Это подавляет их экспрессию и, как итог, MET. Уровень H3K9Ac и экспрессию генов MET удалось восстановить, добавляя предшественники ацетил-КоА (ацетат, цитрат, пируват).
Значение исследования: Впервые раскрыт молекулярный механизм, посредством которого UPRmt через c-Jun снижает уровень ацетил-КоА и гистоновую ацетиляцию, подавляя MET и препятствуя приобретению плюрипотентности. Работа демонстрирует, как митохондриальные пути регулируют MET — механизм, действующий как при ранней дифференцировке, так и в контексте опухолей.
Это открытие даёт новое понимание того, как митохондрии ретроградно регулируют ядро и влияют на клеточную судьбу, что может открыть пути для развития регенеративной медицины и новых мишеней для терапии рака.
Исследование проведено в сотрудничестве с Гуанчжоуским медицинским университетом, Инновационным центром регенеративной медицины и здоровья Гонконгского института инноваций КАН и Китайским университетом Гонконга.