Нарушение функции митохондрий может улучшить лечение грибковых инфекций

Ученые из Института Уайтхеда, выявив новые соединения, которые избирательно блокируют митохондриальное дыхание у патогенных грибов, обнаружили потенциальный противогрибковый механизм. Он может позволить использовать комбинированную терапию с флуконазолом — одним из самых часто назначаемых сегодня препаратов для лечения грибковых инфекций. Этот подход также может предотвратить развитие лекарственной устойчивости.

Тяжелые инвазивные грибковые инфекции имеют уровень смертности 30–50% и являются причиной примерно 1,5 миллиона смертей в год по всему миру. Для их лечения врачи полагаются на три основных класса препаратов — азолы (например, флуконазол), эхинокандины и амфотерицин, — но часто с ограниченным успехом. Многие штаммы патогенных дрожжей, такие как Candida albicans (C. albicans), могут развивать устойчивость к этим препаратам.

Чтобы выявить новые потенциальные противогрибковые средства для комбинации с флуконазолом, команда ученых проскринировала 300 000 соединений и выбрала одно с наибольшим потенциалом — Inz-1 — для дальнейшего изучения.

Inz-1 ингибирует рост C. albicans в среде без глюкозы, но лишь частично нарушает рост при ее наличии. Это указывает на то, что Inz-1 нарушает функцию митохондрий. Исследователи установили, что Inz-1 нацелен на белок цитохром B, необходимый для производства АТФ в митохондриях.

Работа с химиком-синтетиком позволила создать и протестировать аналоги Inz-1 для улучшения его свойств. Это привело к созданию Inz-5, который показал значительно улучшенную эффективность и селективность в отношении грибкового цитохрома B. Хотя цитохром B высоко консервативен у людей и многих патогенных грибов, Inz-5 использует важные различия в аминокислотной последовательности белка, что обеспечивает селективность в отношении грибов.

Поскольку соединение слишком быстро метаболизируется для исследований на мышах, команда смоделировала его эффекты, "выключив" ген цитохрома B у C. albicans и заразив мышей этим мутантным штаммом. В целом, штамм с нокаутом цитохрома B гораздо менее вирулентен, и мыши, зараженные им, выживают намного дольше. Любопытно, что мутантные дрожжи, по-видимому, вызывают больше инфекций в мозге и центральной нервной системе, чем неизмененный C. albicans. Лечение флуконазолом эффективно устраняет инфекцию, вызванную этим мутантом, что указывает на высокую эффективность комбинированной противогрибковой терапии, когда один из агентов нацелен на митохондриальное дыхание.

Нацеливание на цитохром B не только лишает C. albicans вирулентности, но и измененная функция митохондрий означает, что дрожжи не могут адаптироваться к условиям дефицита питательных веществ в организме хозяина, особенно внутри макрофагов. Вместо того чтобы прорываться из поглотившего его макрофага, грибок остается в ловушке и проигрывает борьбу с иммунной системой.

Хотя терапевтический потенциал Inz-1 ограничен его плохой стабильностью в организме животных, это соединение доказывает, что консервативные клеточные процессы могут быть жизнеспособными мишенями для избирательной противогрибковой терапии и могут предоставить цели для эффективной комбинированной терапии.