Учёные раскрыли первые шаги развития устойчивости к антибиотикам

Устойчивость к антибиотикам — глобальная угроза здоровью. Только в 2019 году около 1.3 миллиона смертей в мире были связаны с устойчивыми к антибиотикам бактериальными инфекциями. Исследователи из Медицинского колледжа Бейлора изучили этот процесс на молекулярном уровне.

В журнале Molecular Cell они сообщают о ключевых и неожиданных первых шагах, которые способствуют устойчивости к ципрофлоксацину (ципро) — одному из самых часто назначаемых антибиотиков. Результаты указывают на потенциальные стратегии, которые могли бы предотвратить развитие резистентности у бактерий.

Стресс и мутации

Когда бактерии подвергаются воздействию ципро, они запускают ответные реакции, чтобы выжить. Ципро вызывает разрывы в молекуле ДНК, которые накапливаются и запускают ответ на повреждение ДНК для их репарации. Это явление, известное как индуцированная стрессом мутагенез, генерирует мутантные бактерии, некоторые из которых устойчивы к ципро.

Были обнаружены два важных стрессовых ответа: общий стрессовый ответ и ответ на повреждение ДНК.

Неожиданная роль РНК-полимеразы

Исследователи выяснили молекулярные механизмы первых шагов между повреждением ДНК антибиотиком и активацией ответа на это повреждение. Ключевую роль играет не активация новых генов, а нарушение активности уже присутствующего белка — РНК-полимеразы.

Эта фермент, обычно отвечающий за синтез белка, также играет главную роль в регуляции репарации ДНК. Малая молекула ppGpp, присутствующая у бактерий в стрессовых условиях, связывается с РНК-полимеразой в двух отдельных сайтах. Это связывание необходимо для включения ответа на репарацию и общего стрессового ответа.

"ppGpp связывается с ДНК-связанной РНК-полимеразой, заставляя её остановиться и отступить вдоль ДНК, чтобы восстановить её", — пояснил соавтор работы.

Ошибочная репарация и перекрёстная устойчивость

Репарация разорванных цепей ДНК может быть ошибочным процессом. В ходе починки возникают ошибки, изменяющие исходную последовательность ДНК и создающие мутации. Некоторые из этих мутаций придают бактериям устойчивость к ципро.

"Интересно, что мутации также индуцируют устойчивость к двум другим антибиотикам, с которыми бактерии ранее не сталкивались", — отметил первый автор исследования.

Перспективы применения

Эти открытия создают новые возможности для разработки стратегий, препятствующих развитию антибиотикорезистентности. Кроме того, поскольку ципро повреждает бактериальную ДНК тем же способом, что противораковый препарат етопозид повреждает ДНК в опухолях человека, это может привести к новым подходам в борьбе с устойчивостью к химиотерапии рака.