Использование машинного обучения для выявления генов устойчивости бактерий и препаратов для их блокировки

Устойчивость к антибиотикам — растущая проблема общественного здравоохранения во всем мире. Когда такие бактерии, как E. coli, перестают реагировать на антибиотики, инфекции становится труднее лечить.

Обычно для разработки новых антибиотиков исследователи идентифицируют гены, которые делают бактерии устойчивыми. В лабораторных экспериментах они наблюдают, как бактерии реагируют на разные антибиотики, и ищут мутации в генетическом составе резистентных штаммов, позволяющие им выживать.

Хотя этот метод эффективен, он может быть трудоемким и не всегда отражает полную картину формирования устойчивости. Например, изменения в работе генов, не связанные с мутациями, также могут влиять на резистентность. Бактерии также могут обмениваться генами устойчивости друг с другом, что может быть не обнаружено при фокусировке только на мутациях в одном штамме.

Мы с коллегами разработали новый подход к идентификации генов устойчивости E. coli с помощью компьютерного моделирования, что позволило нам спроектировать новые соединения для блокировки этих генов и повышения эффективности существующих методов лечения.

Выявление устойчивости

Чтобы предсказать, какие гены способствуют устойчивости, мы проанализировали геномы различных штаммов E. coli для выявления генетических паттернов и маркеров, связанных с резистентностью. Затем мы использовали алгоритмы машинного обучения, обученные на существующих данных, чтобы выделить новые гены или мутации, общие для устойчивых штаммов и потенциально способствующие устойчивости.

После идентификации генов устойчивости мы спроектировали ингибиторы, которые специфически нацелены на белки, производимые этими генами, и блокируют их. Анализируя структуру белков, кодируемых этими генами, мы смогли оптимизировать наши ингибиторы для прочного связывания с этими конкретными белками.

Чтобы снизить вероятность развития у бактерий устойчивости к этим ингибиторам, мы нацелились на области их генома, кодирующие белки, критически важные для их выживания. Вмешиваясь в выполнение бактериями важных функций, мы затрудняем им развитие компенсаторных механизмов. Мы также отдавали приоритет соединениям, которые работают иначе, чем существующие антибиотики, чтобы минимизировать перекрестную резистентность.

Наконец, мы протестировали, насколько эффективно наши ингибиторы могут преодолевать устойчивость E. coli к антибиотикам. Мы использовали компьютерное моделирование, чтобы оценить, насколько прочно ряд ингибиторов связывается с целевыми белками с течением времени. Один ингибитор, гесперидин, смог прочно связываться с тремя генами E. coli, вовлеченными в устойчивость, которые мы идентифицировали, что предполагает его потенциальную способность помочь в борьбе с устойчивыми штаммами.

Глобальная угроза

Всемирная организация здравоохранения (WHO) относит устойчивость к противомикробным препаратам к числу 10 основных угроз глобальному здоровью. В 2019 году бактериальная устойчивость к антибиотикам стала причиной смерти примерно 4.95 миллиона человек во всем мире.

Нацеливаясь на конкретные гены, ответственные за устойчивость к существующим препаратам, наш подход может привести к созданию методов лечения сложных бактериальных инфекций, которые будут не только более эффективными, но и с меньшей вероятностью будут способствовать дальнейшему развитию резистентности. Он также может помочь исследователям успевать за эволюцией бактериальных угроз.

Наш прогностический подход может быть адаптирован для других бактериальных штаммов, что позволит разрабатывать более персонализированные стратегии лечения. В будущем врачи потенциально смогут подбирать антибактериальную терапию на основе конкретного генетического состава бактерий, вызывающих инфекцию, что может привести к лучшим результатам.

Поскольку устойчивость к антибиотикам продолжает расти во всем мире, наши результаты могут предоставить важный инструмент в борьбе с этой угрозой. Для применения наших методов в клинической практике требуется дальнейшая разработка. Но, опережая эволюцию бактерий, целевые ингибиторы могут помочь сохранить эффективность существующих антибиотиков и снизить распространение устойчивых штаммов.