Секрет создания макрофагов

Биологи из Калифорнийского технологического института (Caltech) расшифровали механизм, который направляет недифференцированные кроветворные стволовые клетки на путь превращения в макрофаги — иммунные клетки, атакующие бактерии и другие патогены. Процесс включает неожиданный цикл, в котором замедление клеточного деления приводит к накоплению регуляторного белка PU.1, что, в свою очередь, ещё больше замедляет деление. Это открытие даёт новое понимание того, как стволовые клетки программируются на генерацию определённого типа клеток.

Ранее было показано, что разные уровни ключевого регуляторного белка PU.1 важны для производства как минимум четырёх различных типов дифференцированных клеток крови. Например, для формирования макрофагов уровень PU.1 должен повышаться, а для развития B-клеток (лимфоцитов) — снижаться. Однако оставалось неясным, как именно происходят и поддерживаются эти изменения.

Наблюдая за дифференцировкой в макрофаги и B-клетки, команда Caltech обнаружила необычный механизм в случае макрофагов. Результаты опубликованы в Science Express.

Неожиданный механизм накопления PU.1

Используя трансгенных мышей, исследователи снимали «кино» о стволовых клетках крови, в которых зелёный флуоресцентный белок служил индикатором уровня PU.1. Измеряя уровень PU.1 во времени, они могли отслеживать скорость его синтеза.

PU.1 может работать через петлю положительной обратной связи, стимулируя собственное производство. Однако при наблюдении за макрофагами учёные не увидели увеличения скорости синтеза PU.1 при росте его общего количества в клетках.

Оказалось, что повышение уровня PU.1 происходило за счёт замедления клеточного цикла. При стабильной скорости производства белка и уменьшении частоты делений PU.1 успевал накапливаться в клетках. Более того, искусственное замедление клеточного цикла само по себе повышало уровень PU.1 достаточно для запуска дифференцировки в макрофаги.

Новый тип регуляторной петли

Эксперименты показали, что дополнительный PU.1 не ускорял свой собственный синтез, а замедлял клеточное деление, приводя к дальнейшему накоплению белка. Ключевую роль играет высокая стабильность белка PU.1.

«Красота этого механизма в том, что соотношение PU.1 и его белков-партнёров может контролироваться просто изменением длины клеточного цикла. Это показывает нам новый инструмент для точного направления стволовых клеток по пути развития», — говорит профессор Эллен Ротенберг.

Математическое моделирование подтвердило, что система, объединяющая классическую петлю синтеза PU.1 и новую петлю, связанную с длительностью клеточного цикла, может объяснить три различных стабильных уровня PU.1, соответствующих B-клеткам, клеткам-предшественникам и макрофагам.

Это открытие демонстрирует, как клетки координируют процессы пролиферации и дифференцировки, и может быть общим механизмом и для других биологических систем.