Как клетки ускоряют смену своей судьбы

Исследователи из Центра геномной регуляции (CRG) в Барселоне и Центра молекулярной медицины Макса Дельбрюка в Берлине раскрыли механизм, позволяющий клеткам ускорять изменения своей идентичности — процесс, известный как конверсия клеточной судьбы.

Исследование, опубликованное в журнале eLife, имеет значение для онкологии, так как рак часто возникает из-за ошибок в принятии клетками своей судьбы. Работа может привести к новым методам ускорения или манипулирования молекулярными механизмами, участвующими в образовании рака.

Ключевым объектом исследования стал белок C/EBPα (CCAAT/enhancer-binding protein alpha), который управляет превращением B-лимфоцитов в макрофаги. C/EBPα — это фактор транскрипции, который связывается с определёнными последовательностями ДНК и влияет на скорость транскрипции генов.

Исследователи обнаружили, что когда определённый остаток аргинина в C/EBPα остаётся неметилированным, это значительно ускоряет процесс конверсии B-клеток в макрофаги. Метилирование этого аргинина опосредуется ферментом Carm1.

Ранее было показано, что мыши с дефицитом Carm1 устойчивы к индуцированным формам острого миелоидного лейкоза. Учёные предполагают, что открытый ими механизм объясняет это: неметилированная версия C/EBPα является более сильным индуктором дифференцировки в макрофаги по сравнению с метилированной. Поскольку макрофаги — это неделящийся тип клеток, это может предотвращать образование раковых клеток.

Доктор Томас Граф, старший автор из CRG: «Понимая, как можно ускорить или направить смену клеточной судьбы, мы находим новые ключи для онкологических исследований. Например, воздействие на баланс между метилированной и неметилированной формами C/EBPα может помочь понять дифференцировку иммунных клеток и привести к новым идеям для лечения некоторых форм лейкоза».

Открытие было сделано при скрининге мутантов C/EBPα, влияющих на эффективность конверсии, на моделях человека и мыши. Критический остаток был обнаружен при тестировании мутантной формы C/EBPα^R35A. Этот мутант резко ускорил превращение B-клеток в макрофаги.

Для индукции конверсии C/EBPα взаимодействует с другим фактором транскрипции — PU.1. C/EBPα^R35A обладал гораздо более высоким сродством к PU.1, что увеличивало скорость, с которой комбинация этих двух белков «выключала» гены, ассоциированные с B-клетками, и «включала» гены макрофагов.

Метилирование C/EBPα — пример эпигенетического механизма. Доктор Ахим Лойц, старший автор из Центра Макса Дельбрюка: «Лекарства, влияющие на такие эпигенетические механизмы, могут изменять функцию факторов транскрипции и корректировать клетки, которые сошли с пути, как это происходит при раке и лейкозе».

«В этом новом механизме PU.1 под действием C/EBPα переключается с регулятора B-клеток на регулятор макрофагов. Это элегантный механизм "включения-выключения", обеспечивающий правильное формирование зрелого типа клеток и избегающий появления "сбитых с толку" клеток, часто наблюдаемых при раке крови», — добавляет доктор Лойц.

Авторы отмечают, что многое остаётся неизвестным о том, что определяет скорость и направленность решений о клеточной судьбе, и их работа предполагает, что эти два процесса — две стороны одной медали. Лучшее понимание того, как клетки меняют идентичность, может найти применение от регенеративной медицины до повышения эффективности противораковых препаратов.