Учёные исследуют липидный обмен с помощью симуляций и экспериментов
Липидные капли — это специализированные органеллы, в которых жировые клетки (адипоциты) производят и хранят жир. Они составляют большую часть объёма адипоцитов, выполняющих жизненно важные задачи: защита органов, терморегуляция и создание резервного запаса энергии. Однако избыточное питание приводит к чрезмерному росту жировых отложений и может вызвать ожирение и связанные с ним заболевания. С другой стороны, при липодистрофии липидные капли не образуются вообще, что также приводит к серьёзным нарушениям здоровья.
Помимо адипоцитов, липидные капли есть в каждой клетке человеческого организма. Они служат источником энергии (например, при росте клетки) и участвуют во внутриклеточном липидном обмене.
"Роль липидных капель критически важна. А нарушение регуляции липидного запаса ведёт к развитию патологий, таких как ожирение, липодистрофия и рак", — говорит Стефано Ванни, профессор Университета Фрибура. Поэтому правильная регуляция липидного запаса необходима для каждой клетки организма.
Моделирование липидного обмена
Исследовательская группа Ванни изучает, как липидные капли накапливают липиды в клетках. Учёные проводят coarse-grain молекулярно-динамические симуляции (где химические группы представлены упрощёнными "бусинами") на суперкомпьютере CSCS "Piz Daint", чтобы понять механизмы липидного запаса на молекулярном уровне. Результаты исследований были недавно опубликованы в журналах eLife и Proceedings of the National Academy of Sciences.
В первом исследовании изучалось, как образуются липидные капли. Как было известно из предыдущих работ, капли формируются после накопления жира между двумя листками мембраны эндоплазматического ретикулума (ЭПР) — другой органеллы клетки, играющей важную роль в липидном обмене. Однако точная связь процесса образования капель с ЭПР и его регуляция оставались неясными.
"Одна из сложностей моделирования липидных капель — их размер: от 50 до 100 нанометров, что очень много по сравнению с отдельными белками", — отмечает Ванни. Это требует огромных вычислительных ресурсов, но зато результаты можно напрямую сравнивать с in vivo наблюдениями за органеллами под микроскопом. Учёные сопоставили выводы симуляций с результатами экспериментальной группы из того же университета, изучавшей влияние генной модификации на образование липидных капель в дрожжевых клетках с помощью флуоресцентной микроскопии in vivo.
Разные типы липидов обеспечивают правильное образование капель
Совмещение in silico и in vivo экспериментов показало, что фосфолипиды (липиды, составляющие мембраны ЭПР) могут как способствовать, так и препятствовать агрегации триглицеридов — основной формы жира в липидных каплях. Согласно результатам, фосфолипиды с мононенасыщенными жирными кислотами в своей структуре, по-видимому, благоприятствуют образованию капель. Однако при наличии коротких насыщенных жирных кислот в фосфолипидах происходит обратное: образуется меньше липидных капель, а свободные триглицериды перемещаются в мембрану ЭПР вместо накопления в каплях.
На основе этих данных исследователи пришли к выводу, что образование липидных капель снимает стресс с ЭПР: перемещая свободные триглицериды из двух листков мембраны ЭПР в капли, клетки защищаются от высокого уровня жирных кислот (липотоксичности), который в конечном итоге может привести к гибели клетки.
Как белок сейпин контролирует построение липидных капель
С помощью дальнейших симуляций группа Ванни также исследовала роль белка сейпина, поскольку недавние работы показали, что образование липидных капель всегда происходит в местах его присутствия. Точная роль сейпина в этом процессе до сих пор неясна — белок был открыт лишь два десятилетия назад в связи с упомянутой липодистрофией, говорит Ванни, так как специфические мутации в нём могут вызывать эту болезнь. Одна из загадок сейпина, по словам Ванни, заключается в том, что при его "нокауте" липидные капли не исчезают полностью. Вместо этого образуются либо очень крупные, либо очень мелкие капли, что затрудняет понимание функции белка.
Симуляции, выполненные группой Ванни, показывают, что сейпин захватывает и накапливает триглицериды внутри своей кольцевой структуры и — что стало неожиданностью для исследователей — также их предшественников, диацилглицеролы. Однако если ввести мутации в специфический регион сейпина, который захватывает триглицериды, образование липидных капель нарушается. Исследование также позволяет предположить, что белок сейпин ремоделирует определённые участки ЭПР, подготавливая их к образованию липидных капель.
Более глубокое понимание механизмов, лежащих в основе жирового обмена, может помочь объяснить, почему, например, полиненасыщенные жиры полезнее насыщенных и почему последние следует сокращать в рационе. Кроме того, результаты могут способствовать лучшему пониманию метаболических заболеваний, связанных с накоплением жира, и помочь в разработке лекарств или диетических продуктов.